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Larrieu, Dorian. Régulation et fonctions de l'E3 ubiquitine ligase TRIP12 au cours du cycle cellulaire

Larrieu, Dorian (2019). Régulation et fonctions de l'E3 ubiquitine ligase TRIP12 au cours du cycle cellulaire.

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Résumé en francais

TRIP12 est une E3 ubiquitine ligase de la famille HECT (Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminus). TRIP12 a plusieurs cibles connues qu'elle adresse au protéasome par polyubiquitination. Parmi ces cibles, plusieurs protéines ont des rôles importants dans la réponse aux dommages à l'ADN, le remodelage de la chromatine et la voie d'activation de p53. Des résultats non publiés de mon équipe d'accueil ont montré une surexpression de la protéine TRIP12 dans le cancer du pancréas et les lésions pré-néoplasiques. Le groupe a mis en évidence que TRIP12 polyubiquitine et provoque la dégradation du facteur de transcription PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a), décrivant pour la première fois un mécanisme de régulation post-traductionnelle de PTF1a. PTF1a est essentiel au développement et à l'homéostasie du pancréas. Il est capable d'inhiber la prolifération de cellules cancéreuses pancréatiques et est considéré comme un gène suppresseur de tumeur. Bien qu'ayant pour substrats des protéines intervenant dans des processus finement régulés au cours du cycle cellulaire et altérés dans les cancers, la régulation de l'expression et les fonctions de TRIP12 au cours du cycle cellulaire n'étaient pas connues au début de mes travaux de thèse. J'ai démontré que l'expression et la localisation nucléaire de TRIP12 varient au cours du cycle cellulaire. J'ai identifié un domaine intrinsèquement désordonné dans la partie N-terminale de TRIP12 qui lui permet d'interagir avec l'euchromatine. J'ai montré que TRIP12 est impliqué dans l'entrée en mitose en contrôlant la durée de la réplication de l'ADN indépendamment de son activité catalytique. TRIP12 est également indispensable pour une bonne progression en mitose et la stabilité chromosomique. Mes résultats proposent TRIP12 comme une nouvelle protéine associée à la chromatine, essentielle à la progression dans le cycle cellulaire et au maintien de l'intégrité du génome. A terme, ce travail de thèse servira de base pour comprendre la surexpression de TRIP12 dans le cancer du pancréas et son impact dans la carcinogénèse.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Dufresne, Marlène
Torrisani, Jérôme
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :E3 ubiquitine ligase - Liaison à l'ADN - Cycle cellulaire - TRIP12 - Mitose - Stabilité chromosomique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :13 Feb 2020 09:27