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Honorat, Jean-François. Rôle de la tyrosine phosphatase SHP1 dans la régulation de l'oncogène NPM-ALK des lymphomes anaplasiques à grandes cellules

Honorat, Jean-François (2008) Rôle de la tyrosine phosphatase SHP1 dans la régulation de l'oncogène NPM-ALK des lymphomes anaplasiques à grandes cellules.

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Résumé en francais

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC) sont des proliférations lymphoïdes malignes qui affectent majoritairement les enfants et les jeunes adultes. Ils représentent 10 à 15% des lymphomes de l'enfant et sont caractérisés par la présence d'un oncogène à forte activité tyrosine kinase. Cet enzyme est codé par un ARNm hybride produit par différentes translocations chromosomiques dont la plus fréquente est la t(2 ;5) qui juxtapose le gène de la nucléophosmine (NPM) à celui de la tyrosine-kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Cette protéine chimère NPM-ALK active de façon constitutive les voies de signalisation pro-mitogènes et anti-apoptotiques qui conduisent à la transformation cellulaire. Plusieurs tyrosine-phosphatases modulant le niveau de phosphorylation des protéines, ont été décrites comme freinant les processus de cancérisation cellulaire. Parmi ces phosphatases, nous avons choisi d'étudier SHP1 qui est exprimée dans les cellules hématopoïétiques et impliquée dans les voies de régulation négative de l'activation lymphocytaire. Cette phosphatase, dont l'expression est souvent réprimée dans de nombreuses hémopathies, est considérée comme étant un suppresseur de tumeur. Dans un premier temps, nous avons démontré le rôle majeur joué par SHP1 dans la régulation négative du pouvoir oncogénique de NPM-ALK. Les tests d'activité phosphatase de SHP1 montrent que son activité est inversement proportionnelle à la phosphorylation sur tyrosine de NPM-ALK. Nous avons mis en évidence une association entre SHP1 et NPM-ALK et nous avons défini NPM-ALK comme étant un substrat de SHP1. Cette phosphatase régule négativement le pouvoir oncogénique de NPM-ALK en diminuant la prolifération cellulaire ainsi que la croissance tumorale. Une colocalisation entre les deux protéines a été observée au niveau de structures particulières granulaires présentes dans le cytoplasme. Ces structures, dont la nature et la fonction restent à définir, n'avaient à ce jour jamais été décrites. Enfin, nous avons montré à partir de 40 biopsies ganglionnaires de patients que l'expression de SHP1 est perdue dans 50% des cas. L'ensemble de ces travaux suggère que SHP1 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour le traitement des LAGC ALK positifs. Dans la continuité de ces résultats, le deuxième objectif a été de stimuler l'activité de SHP1. Nous avons initié un projet de recherche ayant comme but d'étudier l'impact d'un traitement avec un analogue de la somatostatine, sur la survie et la prolifération de ces cellules tumorales. En effet, il a été montré dans d'autres modèles cellulaires qu'il était possible d'activer SHP1 de cette manière. Nous avons mis en évidence la présence du récepteur à la somatostatine SST2R dans les lignées de LAGC et les premiers résultats obtenus suggèrent qu'un tel traitement permet de diminuer la phosphorylation de NPM-ALK ainsi que de la viabilité cellulaire et la croissance tumorale in vivo. La troisième partie du travail a consisté en l'étude du traitement des cellules de LAGC par une molécule d'origine végétale, l'acide ursolique (AU) connu pour ses propriétés anti-prolifératives et pro-apoptotiques. Contrairement à des travaux récemment publiés, nous n'avons pas constaté de réexpression de SHP1 dans les cellules de LAGC mais une activation de plusieurs phosphatases s'accompagnant d'une induction de l'apoptose et d'une diminution de la viabilité cellulaire. Ces travaux ont donc permis de mieux appréhender le rôle de la phosphatase SHP1 dans la régulation négative de l'oncogène NPM-ALK des LAGC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Ragab-Thomas, Jeannie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules - oncogène - NPM-ALK - tyrosine phosphatase - SHP1 - régulation négative
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Jul 2009 15:09