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Zaghdoudi, Sonia. L'activité kinase de FAK dans les fibroblastes associés au cancer : régulateur clé de la progression de l'adénocarcinome pancréatique canalaire

Zaghdoudi, Sonia (2019). L'activité kinase de FAK dans les fibroblastes associés au cancer : régulateur clé de la progression de l'adénocarcinome pancréatique canalaire.

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Résumé en francais

L'adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC) est la forme de cancer du pancréas la plus fréquente et la plus meurtrière, représentant près de 90% des tumeurs du pancréas avec un taux de survie globale à cinq ans inférieur à 5%. Une caractéristique majeure du PDAC est de présenter une dense réaction desmoplasique, principalement composée de matrice extracellulaire (MEC) entourant les cellules tumorales. La MEC favorise à elle seule, le développement et la progression de la tumeur. La MEC et les enzymes du remodelage matriciel sont majoritairement secrétées par les cellules les plus abondantes du stroma appelés fibroblastes associés au cancer (CAFs), cellules documentées pour favoriser la tumorigenèse et les métastases. Durant mes travaux de thèse, nous avons démontré que la focale adhésion kinase (FAK), protéine tyrosine kinase impliquée dans de nombreux processus cellulaires, est retrouvée fortement activée dans les CAFs de PDAC par rapport aux fibroblastes d'un pancréas sain. Nous avons identifié l'activité de FAK comme marqueur pronostique indépendant des patients atteints de PDAC, et ce lorsque cette activité de FAK est quantifiée spécifiquement dans les cellules fibroblastiques puisqu'elle n'est pas pronostique dans les cellules tumorales. In vivo, dans un modèle immunocompétent de souris co-greffées orthotopiquement avec des cellules tumorales de PDAC et des fibroblastes exprimant FAK-WT (actif) ou FAK-KD (Kinase inactif), nous avons montré que l'inactivation spécifique de FAK fibroblastique réduit drastiquement les métastases pulmonaires spontanées. In vitro, l'inactivation de FAK fibroblastique induit une diminution de la migration et de l'invasion des fibroblastes, impactant négativement les capacités migratoires des cellules tumorales. De plus, l'inactivation de FAK fibroblastique modifie la sécrétion et le dépôt des protéines de la MEC in vivo (dans la tumeur primaire) et in vitro. Par des approches d'analyse en spectrométrie de masse de la MEC des tumeurs (matrisome), nous avons montré que l'inactivation de FAK fibroblastique modifie le contenu matriciel, augmentant l'expression des protéines matricielles présentes dans les membranes basales endothéliales, ce qui contribue à la maturation et la perméabilité des vaisseaux sanguins. En résumé, l'inhibition de l'activité de FAK dans les fibroblastes régule la dissémination des cellules tumorales à distance via un mécanisme impliquant la normalisation du stroma tumoral (matrice, vaisseaux et composante immunitaire). Dans la seconde partie de mon travail de thèse, nous avons démontré que l'inactivation de FAK fibroblastique altère la réponse immunitaire pro-tumorale in vivo via une réduction du recrutement des macrophages associés aux tumeurs dans la tumeur primaire. En effet, l'inhibition de l'activité de FAK modifie les facteurs solubles secrétés par les CAFs, induisant une réduction de la migration et de la polarisation des macrophages de type M2 de manière indirecte. Nous avons confirmé ces résultats sur des tumeurs de patients atteints de PDAC dans lesquels nous avons observé que le niveau d'activité de FAK fibroblastique corrèle positivement avec le nombre de macrophages pro-tumoraux. En conclusion, mes travaux réalisés à l'aide d'un modèle génétique d'inactivation de FAK dans les CAFs suggèrent que l'utilisation d'un inhibiteur pharmacologique de FAK, en impactant directement les effets pro-métastatiques des CAFs et indirectement les effets pro-tumoraux des composantes endothéliales et immunitaires, apparait être une stratégie prometteuse pour les patients atteints de PDAC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bousquet, Corinne
Jean, Christine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Adénocarcinome pancréatique canalaire - Fibroblastes associés au cancer - Focale adhésion kinase - Remodelage de la matrice extracellulaire - Métastases
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Feb 2020 14:28