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Frances, Audrey. Rôle de la cytidine désaminase dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique

Frances, Audrey (2019). Rôle de la cytidine désaminase dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique.

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Résumé en francais

Le cancer du pancréas est un des cancers aux pronostics les plus sombres, avec une survie à 5 ans inférieure à 10%. Associé à une incidence en hausse dans les pays développés, et une progression silencieuse qui retarde le diagnostic, ce cancer risque de devenir l'un des plus meurtriers au monde dans les années à venir. Il est donc urgent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent la carcinogénèse pancréatique afin d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de cette pathologie. C'est dans ce cadre que mon équipe s'est intéressée à la cytidine désaminase (CDA). En effet, la CDA est étudiée dans le cancer du pancréas depuis des dizaines d'années pour son rôle de chimiorésistance, cependant son importance fonctionnelle dans la carcinogénèse pancréatique n'avait encore jamais été explorée. Mon équipe a tout d'abord mis en évidence que la CDA est surexprimée dans les cancers du pancréas par rapport au tissu sain, et qu'elle est un marqueur de plus mauvais pronostic. De plus, son invalidation in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux de cancer du pancréas induit une diminution drastique de la prolifération cellulaire, prévient la croissance tumorale et mène à la mort des cellules par apoptose. Ces résultats préliminaires soulignent donc l'importance fonctionnelle de la CDA dans la carcinogénèse pancréatique. Ces résultats ont alors donné naissance à mes travaux de thèse, dont le but était d'étudier le rôle de la CDA dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique. Des études protéomiques et transcriptomiques ont révélé une signature métabolique énergétique altérée dans les cellules cancéreuses pancréatiques consécutivement au ciblage de la CDA par rapport au témoin. Mes résultats de thèse montrent tout d'abord que l'invalidation de CDA induit une reprogrammation énergétique des cellules, déclenchée à court terme par un défaut du pool de mitochondries. En effet, les cellules invalidées en CDA présentent une diminution de leur masse mitochondriale, accompagnée par une diminution d'ADN mitochondrial (ADNmt). A long terme, ces cellules accumulent des dysfonctions mitochondriales, telles qu'une respiration et une production d'ATP mitochondrial nettement altérées, ainsi qu'une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Par contre, on note une surexpression ou une activation des enzymes clés de la glycolyse et une tendance à consommer davantage de glucose et de glutamine. Ces cellules présentent donc un effet Warburg exacerbé. En revanche, la surexpression de CDA dans ces cellules produit l'effet inverse sur la masse mitochondriale, et se traduit par une augmentation du pouvoir migratoire des cellules cancéreuses, et protège en partie les cellules traitées par des inhibiteurs de la fonction mitochondriale. Grâce à l'approche duale d'invalidation et de surexpression de CDA dans la même lignée cellulaire, mes résultats montrent pour la première fois un lien fort entre la CDA et la biogénèse mitochondriale et les répercussions phénotypiques de la modulation de CDA dans un modèle expérimental de cancer du pancréas. Ces effets semblent indépendants de la fonction connue de l'enzyme, puisque des formes catalytiquement inactives de la CDA reproduisent le phénotype énergétique identifié avec la forme sauvage de la protéine. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives quant à l'importance de la CDA dans la modulation du pool mitochondrial, acteur incontournable de la production d'énergie et de la synthèse de macromolécules essentielles à la croissance et à l'homéostasie cellulaire et suggèrent une nouvelle fonction encore inexplorée de la CDA.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cordelier, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Métabolisme énergétique - Cytidine désaminase - Cancer du pancréas - Mitochondries - Nouvelle fonction
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Jun 2020 15:53