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Smati, Sarra. Influence du sexe dans la susceptibilité aux hépatopathies métaboliques

Smati, Sarra (2019). Influence du sexe dans la susceptibilité aux hépatopathies métaboliques.

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Résumé en francais

Les hépatopathies non alcooliques (NAFLD) sont aujourd'hui la première cause de maladies hépatiques, et constituent désormais un véritable enjeu de santé publique. Elles sont composées de différents stades d'atteintes, allant de la simple stéatose à la stéato-hépatite (NASH) définie par la présence d'une inflammation hépatique accompagnée ou non de fibrose. Chez l'humain, il existe un fort dimorphisme sexuel dans cette maladie, les femmes sont protégées de cette atteinte, et cette protection disparaît après la ménopause. Les mécanismes liés à cette protection, médiée en partie par les œstrogènes, sont mal connus et il est nécessaire de disposer de modèles précliniques pertinents pour pouvoir les élucider. Nous avons d'abord cherché à identifier un modèle préclinique permettant d'étudier le dimorphisme sexuel dans le contexte de NAFLD. Pour cela, différents régimes hypercaloriques ont été testé (High Fat diet, High Fat diet déficient en choline, Western diet (WD) avec ou sans ajout de glucose et fructose dans l'eau de boisson) sur des souris mâles et femelles C57BL/6J pendant 15 semaines. Des analyses histologiques, biochimiques, transcriptomiques et métabolomiques ont été réalisées. Le régime WD a permis d'obtenir un fort dimorphisme dans la survenue de la NASH. Les mâles ont développé une stéatose sévère associée à une inflammation et un début de fibrose alors que les femelles ont uniquement développé une faible stéatose. Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence des réponses géniques très contrastées selon le sexe. L'analyse des réseaux de gènes suggère que les récepteurs nucléaires ont une influence sur le dimorphisme sexuel observé dans notre étude. Parmi les récepteurs nucléaires, ERalpha est le récepteur principalement impliqué dans les effets des œstrogènes dans le foie. Des souris mâles et femelles porteuses de la délétion hépatocytaire d'ERalpha ont reçu le régime WD. L'absence d'ERalpha hépatocytaire n'a pas provoqué de modifications majeures du phénotype hépatique observé en réponse au régime WD dans les deux sexes, suggérant que les œstrogènes sont capables d'agir par l'intermédiaire d'une voie différente. Un autre récepteur nucléaire, PPARalpha, joue un rôle majeur dans le métabolisme des lipides et est protecteur vis-à-vis de la stéatose. Chez le mâle, il est montré que l'absence de PPARalpha provoque un défaut du catabolisme des lipides durant le jeûne. Afin d'étudier l'éventuelle activité dimorphique de PPARalpha, l'effet d'un jeûne prolongé chez les femelles a été analysé. Les résultats obtenus in vivo montrent qu'en l'absence de PPARalpha hépatocytaire, l'induction de la cétogenèse est altérée, quel que soit le sexe. Cependant, l'analyse du profil d'expression génique hépatique révèle une activité sexuellement dimorphique de PPARalpha. PPARalpha hépatocytaire a ensuite été étudié dans un contexte de NAFLD induit par un régime WD. De manière assez inattendue, l'absence de PPARalpha dans les hépatocytes n'a pas provoqué d'aggravation de la NAFLD induite par le régime quel que soit le sexe. En revanche, la délétion de PPARalpha a provoqué une absence de prise de poids sous régime WD, uniquement chez les mâles. L'ensemble des résultats de cette thèse montre un important dimorphisme sexuel vis-à-vis de la NAFLD induite par un régime hypercalorique, associé à des réponses transcriptomiques et métabolomiques différentes entre les mâles et les femelles. Les récepteurs nucléaires ERalpha et PPARalpha, bien qu'ayant une activité transcriptionnelle dimorphique, ne sont pas des facteurs déterminants de la protection des femelles dans la NAFLD.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gourdy, Pierre
Guillou, Hervé
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Stéato-hépatite métabolique - Dimorphisme sexuel - ERα - PPARα - Hépatokines
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Jul 2020 15:19