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Weulersse, Marianne. L'absence de CD226 caractérise des LT CD8+ hyporépondeurs au TCR et aux fonctions antitumorales défectueuses

Weulersse, Marianne (2019). L'absence de CD226 caractérise des LT CD8+ hyporépondeurs au TCR et aux fonctions antitumorales défectueuses.

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Résumé en francais

Les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ (LT CD8+) sont des cellules de l'immunité adaptative qui jouent un rôle majeur dans les réponses immunitaires antitumorales puisqu'ils reconnaissent et tuent spécifiquement les cellules cancéreuses. Cependant, leurs fonctions antitumorales sont souvent limitées par l'expression de récepteurs inhibiteurs tels que CTLA-4 et PD-1. Bien que les immunothérapies basées sur le blocage de ces récepteurs représentent l'une des avancées majeures dans le traitement du cancer, de nombreux cancers y sont réfractaires. Ainsi, il est aujourd'hui nécessaire de comprendre davantage les mécanismes à l'origine de cette résistance thérapeutique et d'identifier d'autres cibles régulant les fonctions antitumorales des LT CD8+. Tandis que les stratégies immunothérapeutiques actuelles se concentrent essentiellement sur l'identification d'autres récepteurs inhibiteurs, le rôle des récepteurs activateurs des LT CD8+ dans la réponse aux immunothérapies reste encore peu approfondi. Initialement décrite comme une molécule d'adhésion, CD226 (DNAM-1) est un récepteur coactivateur exprimé par les cellules NK et les LT CD8+ qui stimule leur production de cytokines inflammatoires et de granules cytolytiques vis-à-vis de cellules cibles suite à son interaction avec ses ligands CD112 et CD155. La nectine CD112 et la "nectine-like" CD155 sont fréquemment exprimées par les cellules tumorales et des modèles murins immunodéficients CD226-/- ont pu démontrer que CD226 joue rôle critique dans l'immunosurveillance antitumorale. Par ailleurs, les récepteurs inhibiteurs TIGIT et CD96 qui rentrent en compétition avec CD226 ont récemment été caractérisés comme des cibles d'immunothérapies intéressantes, ce qui renforce l'idée selon laquelle la réponse immunitaire antitumorale est régulée par CD226. Au cours de ma thèse, j'ai mis en évidence que CD226 identifie les populations LT CD8+ CD226- et LT CD226+ chez des individus sains et des patients atteints de cancer. Des analyses transcriptomiques et fonctionnelles m'ont permis de démontrer que l'absence de CD226 conduit à une altération majeure de la prolifération et des fonctions effectrices des LT CD8+ stimulés par le TCR. Mes analyses effectuées sur des LT CD8+ infiltrant la tumeur chez des patients atteints de cancer et chez des souris porteuses de tumeur m'ont conduit à observer que le développement tumoral favorise l'accumulation des LT CD8+ CD226- hyporépondeurs au TCR au site de la tumeur. Des modèles murins précliniques ont pu ensuite mettre en évidence que cette accumulation progressive des LT CD8+ CD226- dépend du facteur de transcription Eomes. Le phénotype " épuisé " est identique entre les LT CD8+ CD226+ et LT CD226- infiltrant la tumeur et seule l'absence de CD226 est à l'origine de la diminution des fonctions effectrices des LT CD8+ CD226-. De façon importante, j'ai pu observer que l'immunothérapie anti-PD-1 ne parvient pas à restaurer les fonctions des LT CD8+ CD226-, contrairement aux LT CD8+ CD226+. Ainsi, mes résultats indiquent qu'au-delà d'exprimer des récepteurs inhibiteurs, la perte du récepteur coactivateur CD226 est un nouveau mécanisme pouvant contribuer à l'épuisement lymphocytaire et à l'échappement de la tumeur aux LT CD8+. CD226 serait donc un marqueur de bon pronostic pour les patients traités avec les immunothérapies anti-PD-1, et inversement l'absence de CD226 pourrait expliquer en partie les faibles réponses cliniques de certains patients.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Martinet, Ludovic
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :CD226 (DNAM-1) - Lymphocytes T CD8+ cytotoxiques - Signalisation TCR - Costimulation - Echappement tumoral - Epuisement lymphocytaire - Immunothérapie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Jul 2020 13:35