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Vial, Thomas. Le virus de la dengue détourne le métabolisme des phospholipides du moustique pour sa réplication

Vial, Thomas (2020). Le virus de la dengue détourne le métabolisme des phospholipides du moustique pour sa réplication.

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Résumé en francais

Plus de la moitié de la population mondiale est exposée au risque d'infection par le virus de la dengue (DENV) en raison de la distribution mondiale de ses moustiques vecteurs. Il n'existe ni vaccin ni traitement efficace. La seule stratégie disponible repose sur les insecticides, contre lesquels les moustiques développent une résistance. Les virus utilisent le métabolome de l'hôte pour la réplication et la dissémination. C'est particulièrement vrai pour les virus enveloppés comme le DENV qui dépend des membranes lipidiques de l'hôte pour compléter son cycle de vie. Pour atteindre un environnement métabolique optimal, les virus perturbent le métabolome de l'hôte. La compréhension de ces altérations chez les moustiques vecteurs pourrait révéler de nouvelles stratégies pour bloquer la transmission du DENV. Ici, nous avons caractérisé comment le DENV détourne le lipidome du moustique Aedes aegypti. Pour décrire les changements métaboliques tout au long du cycle du DENV chez le moustique, nous avons débeloppé une méthode de chromatographie liquide et de spectrométrie de masse à haute résolution (LC-HRMS) à différents stades de l'infection chez le vecteur. Nous avons révélé une reconfiguration majeure des phospholipides tout au long du cycle du DENV chez le moustique, dans les cellules, l'intestin moyen et le moustique entier. Pour déchiffrer la façon dont le virus reconfigure les phospholipides, nous avons caractérisé phylogénétiquement les isoformes de l'enzyme acylglycerol-phosphate acyltransférase (AGPAT) et identifié celles qui catalysent une étape limitante dans la biogenèse des phospholipides. Nous avons constaté que l'infection par le DENV diminuait l'expression de AGPAT1, dont la déplétion renforce l'infection en maintenant des concentrations élevées d'aminophospholipides (aminoPL), en particulier la phosphatidylcholine (PC) et la phosphatidyléthanolamine (PE), pendant le cycle du DENV chez le moustique. En démontrant que la sous-régulation de AGPAT1, causé par le virus, fournit un environnement proviral, nous révèlons le premier facteur métabolique hôte chez les moustiques et soulignent le rôle des aminophospholipides dans le cycle cellulaire viral. Nous avons ensuite cherché à confirmer que le virus influence la biosynthèse des aminoPL et déterminer à quel stade du cycle viral la reconfiguration des aminoPL est nécessaire. La biosynthèse de novo de PC et de PE est connue sous le nom de voie de Kennedy, où un diacylglycérol (DAG) incorpore soit un groupe choline, soit un groupe éthanolamine. Le remodelage des AminoPL par déacylation/réacylation assure ensuite un dynamisme des membranes qui participe aux réarrangements membranaires. En utilisant un marquage isotopique avec une supplémentation en éthanolamine ou en choline, nous avons montré que le virus module la biosynthèse des PC et des PE en interagissant avec le remodelage membranaire. Soulignant l'importance de la voie de Kennedy dans l'infection par le DENV, la supplémentation en éthanolamine a réduit le titre du virus dans les cellules de moustiques en modifiant la composition de PC et PE. Bien que la supplémentation en éthanolamine n'ait pas modifié l'attachement, l'internalisation ou la traduction, elle réduit la réplication et entraîne un ratio plus faible de particules infectieuses, probablement en raison d'une réplication déficiente. Ces résultats confirment l'importance des aminoPL dans l'infection des moustiques par le DENV et révèlent l'importance de la composition des aminoPL dans la réplication. Les PC et PE sont les espèces de phospholipides les plus abondantes dans les cellules eucaryotes et contribuent à l'architecture de la membrane cellulaire, en particulier dans le réticulum endoplasmique, où la réplication a lieu. L'inhibition de la reconfiguration des aminoPL par la supplémentation en éthanolamine pourrait représenter une nouvelle stratégie pour interférer avec la perturbation du métabolome des moustiques par le virus de la dengue.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Deharo, Eric
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV), UMR 152 IRD-UT3
Mots-clés libres :Dengue - Virus - Moustique - Aedes - Vecteur - Métabolisme - Lipide - Phospholipide
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Oct 2020 16:04