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Roussat, Mélanie. Fonction d'un régulateur du cycle cellulaire, la phosphatase CDC25B, au cours de la neurogenèse chez les Mammifères

Roussat, Mélanie (2020). Fonction d'un régulateur du cycle cellulaire, la phosphatase CDC25B, au cours de la neurogenèse chez les Mammifères.

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Résumé en francais

Construire un système nerveux central fonctionnel nécessite une régulation stricte entre la prolifération des cellules souches/progéniteurs neuraux, et leur différenciation en neurones. Une prolifération anormale peut mener à l'apparition de tumeur, alors qu'une différenciation précoce peut épuiser le stock de progéniteurs et conduire à des malformations cérébrales comme la microcéphalie. De plus en plus de données suggèrent que la cinétique du cycle cellulaire des progéniteurs peut influencer le choix de proliférer ou se différencier. Dans le tube neural d'embryon de poulet, notre équipe a montré que l'expression de la phosphatase CDC25B, régulateur positif de la transition G2/M, raccourcit la longueur de la phase G2 et promeut la production neuronale. De plus, une partie de cette fonction neurogénique de CDC25B est indépendante de sa fonction sur le cycle cellulaire. Afin d'améliorer notre compréhension de sa fonction dans le contrôle du destin cellulaire et de déterminer la part de ses fonctions cycle cellulaire dépendante et indépendante, nous avons créé un modèle murin conditionnellement invalidé pour CDC25B. Au cours de ma thèse, j'ai mis à profit ce modèle génétique pour explorer la fonction de CDC25B dans la neurogenèse chez les Mammifères. Mon projet a consisté à (1) déterminer si la fonction neurogénique de CDC25B dans le modèle oiseau est conservée dans le développement de la moelle épinière mammifère, (2) explorer la fonction de CDC25B dans le développement du cortex cérébral. (1) J'ai pu montrer que la perte de fonction de CDC25B rallonge la phase G2 sans affecter le taux de prolifération des progéniteurs spinaux, et diminue la production des neurones dorsaux. CDC25B promeut donc la différenciation neuronale dans la moelle épinière en développement des Mammifères. (2) Le cortex cérébral est le tissu du système nerveux central le plus récent d'un point de vue évolutif. Sa mise en place est plus complexe et met en jeu une plus grande diversité cellulaire que dans la moelle épinière. Au cours de son développement, les progéniteurs apicaux (aRGs) effectuent des divisions prolifératives puis changent de mode de division pour produire des neurones et des progéniteurs basaux (bIPs et bRGs). Dans ce tissu, j'ai montré que la perte de fonction de CDC25B entraine un rallongement de la durée de la phase G2 et un raccourcissement de la durée de la phase G1 du cycle des aRGs, sans affecter le taux de prolifération et la durée totale du cycle cellulaire. En parallèle, j'ai identifié une diminution de la production des bIPs et une augmentation des bRGs. A l'inverse, le gain de fonction de CDC25B augmente le nombre de bIPs. CDC25B régule donc le ratio de production des progéniteurs basaux issus des aRGs. Afin de déterminer si les modifications des phases G1/G2 sont nécessaires pour affecter la production des bIPs, j'ai surexprimé une forme mutée de CDC25B, incapable d'interagir avec ses partenaires Cycline B/CDK1 à la transition G2/M. Cette forme modifiée de CDC25B n'est plus capable de promouvoir la production des bIPs. Il reste à déterminer quelle phase, G1 et/ou G2, est en cause dans la régulation de ce processus. Ces résultats me conduisent à proposer que CDC25B, via la régulation de la cinétique du cycle cellulaire, contrôle le destin des progéniteurs basaux issus des divisions des progéniteurs aRGs. Ce projet de thèse a mis en évidence le rôle jusqu'à maintenant inconnu d'un régulateur de la transition G2/M, la phosphatase CDC25B, dans la régulation de la neurogenèse spinale et corticale chez les Mammifères.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bel-Vialar, Sophie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :CDC25B - Cortex cérébral - Cycle cellulaire - Progéniteurs - Neurogenèse
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Oct 2020 17:15