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Le Friec, Alice. Evolution of corticospinal tract integrity in stroked marmoset monkeys. Towards a bioimplant and stem cell therapeutic strategy

Le Friec, Alice (2020). Evolution of corticospinal tract integrity in stroked marmoset monkeys. Towards a bioimplant and stem cell therapeutic strategy.

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Résumé en francais

L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) ischémique endommage fréquemment des régions cérébrales impliquées dans le contrôle du mouvement volontaire. De fait, cette pathologie est l'une des premières causes de handicap acquis à l'âge adulte. Bien que des centaines de stratégies thérapeutiques aient montré de potentiels effets bénéfiques dans des modèles animaux d'AVC, seule la rééducation motrice est validée comme traitement des déficits moteurs après la phase aiguë chez l'Homme. Ce constat souligne l'importance de développer et de caractériser des modèles pré cliniques reproductibles chez une espèce proche de l'homme, qui permettront de mieux évaluer l'efficacité de thérapies innovantes. Le premier objectif de ma thèse était donc de caractériser les conséquences anatomiques et fonctionnelles d'une lésion cérébrale induite par une toxine mitochondriale, le malonate, chez le rongeur et le primate non humain. Sur le plan anatomique, l'Imagerie par Résonance Magnétique multimodale a permis un suivi longitudinal non-invasif des altérations tissulaires. Celles-ci ont été explorées plus spécifiquement par des analyses histologiques. Les déficits moteurs ont été évalués par une batterie de tests sensorimoteurs. Nous montrons premièrement que l'injection stéréotaxique de malonate dans la capsule interne du rat permet une lésion ciblée des fibres du faisceau corticospinal (FCS). Cette lésion est associée à des déficits moteurs de longue durée, similaires à ceux observés suite à un AVC lacunaire chez l'Homme. Dans un deuxième temps, j'ai caractérisé les conséquences de l'injection stéréotaxique de malonate au niveau du cortex moteur primaire chez le marmouset. Ce modèle a été conçu afin de reproduire les effets d'une lésion corticale du FCS qui est fréquente dans l'AVC ischémique. Cette approche produit une lésion focale de volume et de localisation reproductible. Des lésions secondaires hypointenses en IRM pondérée T2 et hyperintenses en IRM pondérée T1 et associées à une infiltration d'astrocytes et de microglie sont observées dans la substance blanche à distance du site de la lésion, vraisemblablement suite à la perte de neurones qui font partie des boucles motrices cortico-sous-corticales. Fait important à noter, ces dommages sont associés à une perte durable de force et de dextérité du membre supérieur des animaux. L'injection stéréotaxique de malonate reproduit donc les conséquences de l'AVC ischémique, conduit à des déficits chroniques et permettra donc l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi celles-ci, la thérapie cellulaire semble un moyen prometteur de favoriser la réparation tissulaire. Afin d'optimiser la survie et la maturation des cellules greffées dans le tissu endommagé, elles peuvent être transplantées avec des biomatériaux qui assurent support et protection. Une approche combinant greffe intracérébrale de biomatériaux semi-rigides micro structurés avec des cellules souches neurales humaines (l'ensemble formant un "neuro-implant") a montré un effet bénéfique sur la récupération de la force chez le rat cérébrolésé. L'objectif de mon travail était de transférer cette technologie du rongeur au marmouset. D'abord, nous montrons que l'implantation du biomatériau en silicone micro structuré est bien tolérée chez le marmouset. Nous avons ensuite cherché une source cellulaire adaptée pour une greffe intracérébrale dans cette espèce. Les cellules souches embryonnaires de marmouset (CmESC) présentent l'avantage de permettre une greffe allogénique, et de produire en théorie un nombre élevé de progéniteurs neuronaux et gliaux. Le dernier objectif de ma thèse a donc été de développer un protocole de différenciation de CmESC en cellules neurales et gliales qui seront ensemencés sur le biomatériau. Les résultats de ce travail indiquent que la culture en suspension devrait permettre l'obtention de cellules utilisables dans une étude preuve de concept qui évaluera l'efficacité du neuro-implant après une lésion ischémique chez le primate non humain.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Loubinoux, Isabelle
Remy El-Boustani, Florence
Ecole doctorale:Comportement, langages, éducation, socialisation, cognition (CLESCO)
laboratoire/Unité de recherche :Toulouse Neurolmaging Center ToNIC, UMR 1214
Mots-clés libres :Accident vasculaire cérébral (AVC) - Imagerie par résonance magnétique (IRM) - Biomatériaux - Marmouset - Cellules souches embryonnaires - Faisceau corticospinal
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Oct 2020 08:30