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Chantalat, Elodie. Implication du récepteur aux oestrogènes ERalpha dans les maladies reproductives chez la femme : le cancer du sein et l'endométriose

Chantalat, Elodie (2020). Implication du récepteur aux oestrogènes ERalpha dans les maladies reproductives chez la femme : le cancer du sein et l'endométriose.

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Résumé en francais

L'expression des récepteurs aux oestrogènes (ER) et en particulier de ERa semble être un facteur clés dans la prise en charge de l'endométriose et du cancer du sein. Le cancer du sein est sous l'influence du 17ß-œstradiol (E2) par le biais des ER, en particulier ERa. Outre la forme de pleine taille (66kDa), il existe une forme de 46kDa dépourvue de la fonction de transactivation AF1. Le niveau d'expression et le rôle de cette isoforme restent jusqu'ici inexplorés. 1) Par une étude en immunohistochimie (IH) et en western blot (WB) nous avons montré que les anticorps utilisés dans le diagnostic du cancer du sein ne permettent pas de détecter ERa46 ; 2) Dans une cohorte de 116 patientes, nous avons étudié l'expression d'ERa46 dans les tumeurs mammaires humaines en WB et mis en évidence une expression présente dans plus de 70% des cas, avec une surexpression dans les tumeurs de meilleur pronostic ; 3) Nous avons étudié le rôle d'AF1 dans la carcinogenèse mammaire dans des modèles murins PyMT, surexprimant ou non l'isoforme ERa46 et mis en évidence un probable rôle protecteur de la délétion d'AF1 lors de la carcinogénèse débutante, puis une inversion à un stade plus tardif, avec un effet péjoratif de l'expression d'ERa46, sur le volume tumoral, la croissance tumorale et le stade histologique ; 4) Enfin, une étude du rôle d'ERa46 dans le processus métastatique chez la femme a été réalisé par une analyse comparative en Western wes, de son expression dans les tumeurs primitives, les récidives locorégionales et à distance. Les résultats montrent une diminution de l'expression d'ERa46 entre la tumeur initiale et la récidive dans les récidives précoces. Une étude rétrospective sur la cohorte de 116 patientes rejoint l'hypothèse des résultats de l'étude murine, avec des récidives plus fréquentes chez les patientes ayant eu une surexpression de ERa46 au diagnostic. Il est donc licite de se poser la question d'une éventuelle instabilité de l'expression des 2 isoformes lors du processus de carcinogénèse. En effet, l'expression de l'isoforme courte semble avoir un effet protecteur dans la phase initiale de la maladie, puis, un effet péjoratif dans l'évolution du processus tumoral, qui pourrait être la conséquence d'une instabilité plus importante de ERa46 que de celle de ERa66. L'endométriose est une maladie inflammatoire œstrogéno-dépendante, bénigne grave, touchant 6 à 10% des femmes en âge de procréer et définie par la présence de tissu endométrial ectopique. La production élevée d'œstrogènes est une des caractéristiques de cette pathologie. Bien qu'il existe un grand nombre de données concernant les ER, notre compréhension des rôles de ERa et ERß dans cette pathologie reste incomplète avec des données de la littérature peu comparables basées sur des modèles endométriosiques différents, des lésions d'endométriosiques d'origine anatomiques variables et la validation d'anticorps remise en question. La phase d'initiation avec la survie et l'invasion du tissu endométrial ectopique est incomprise. Le système immunitaire pourrait être le chaînon manquant dans l'initiation de la maladie de façon couplée à l'oestrogéno-dépendance. 1) Nous avons ainsi réalisé une revue de la littérature, rapportant que ERß et ERa semblent agir de manières différentes pour favoriser la prolifération et l'invasion. 2) Les résultats préliminaires d'une étude en IH et en WB sur des lésions endométriosiques, avec des anticorps validés, de l'expression d'ERß et ERa, montrent une expression significative d'Era. 3) Enfin, une étude de la population immunitaire dans le liquide péritonéal a été réalisée sur une cohorte de patientes (n=16) opérées pour des lésions d'endométriose en comparaison à une cohorte de patientes saines (n=15). Une dérégulation de l'immunité des patientes atteintes d'endométriose a été mise en évidence avec une augmentation de certaines populations lymphocytaires qu'il reste à caractériser pour mieux les cibler d'un point de vue thérapeutique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lenfant, Françoise
Arnal, Jean-François
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Récepteur aux oestrogènes - Cancer du sein - Endométriose - Diagnostic - Inflammation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :27 Oct 2020 09:31