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Qiu, Jieru. Dendrons phosphorés fluorescents amphiphiles. Synthèse, caractérisation, applications en oncologie

Qiu, Jieru (2019). Dendrons phosphorés fluorescents amphiphiles. Synthèse, caractérisation, applications en oncologie.

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Résumé en francais

Les nanotechnologies ont le grand potentiel de révolutionner des technologies classiques variées, dû au développement de nombreux nanodispositifs et ont été intensément étudiées durant la dernière décade. Parmi les nanoparticules utilisées, les dendrimères et dendrons appartiennent à ce "nano-monde" en vertu de leur taille nanométrique, qui peut être modifiée à volonté, ainsi que par exemple leur multivalence et leurs charges. A l'intérieur de l'espace dendrimère, les dendrimères phosphorés apparaissent comme étant parmi les systèmes dendritiques les plus utiles, grâce à l'extraordinaire réactivité et adaptabilité de la chimie du phosphore. Dans ce mémoire nous décrivons la synthèse de plusieurs familles de dendrons phosphorés fluorescent amphiphiles potentiellement intéressants dans les domaines des nanomatériaux et de la nanomédecine. L'hexachlorocyclotriphosphazene utilisé comme cœur a été substitué par cinq groupements hydroxybenzaldehyde et un monomère tel que le pyrene ou un dérivé maleimide comme entité fluorescente ou l'azabisdimethylphosphonate comme groupement non fluorescent. Ces dendrons ont été préparés jusqu'à la génération 2 selon une voie divergente. La dernière étape a consisté en un greffage d'aminopyrrolidine ou aminopipéridine, suivi par protonation par HCl des groupements amines cycliques terminaux conduisant à la formation de dendrons phosphorés amphiphiles. La caractérisation physico-chimique a été réalisée par tout un ensemble de techniques : RMN, UV, CMC, diffusion dynamique de la lumière, potentiel zéta, microscopie électronique à transmission, fluorescence, dichroïsme circulaire, thermogravimétrie. L'étape suivante a consisté en l'étude des propriétés biologiques. Leur cytotoxicité a été déterminée en utilisant des tests MTT et Alamar Blue, effectués sur onze lignées cancéreuses ou saines (HL-60, HCT-116, A549, MCF7, PC3, U87, K562, K562R, MCR5, MDA-MB231 and HT-29). Des tests d'hémolyse ont été effectués pour tester l'effet des dendrons sur la membrane des cellules. Leur habilité à s'associer à du matériel génétique tels que les petits ARN interférents (siRNA siBCL-xL) a été mise en évidence par des expériences notamment d'électrophorèse sur gel. L'internalisation de ces associations (dendriplexes) dans les cellules tumorales a été suivie par cytométrie en flux. Dans le but de moduler les propriétés anticancéreuses des dendrons fluorescents amphiphiles, des quantum dots de carbone (CQDs) ont été associés avec les dendrons pyrene en présence d'un agent cytotoxique comme la doxorubicine encapsulée dans les micelles formées par les dendron pyrene et les CQDs. Les caractérisations biophysiques de l'ensemble ont été réalisées par différentes techniques. Leur cyto-compatibilité a été déterminée en utilisant des essais CCK8 effectués sur des cellules tumorales 4T1 (cancer du sein triplement négatif). La libération de la doxorubicine se fait en deux étapes, et est accélérée à pH 5.5. La dernière partie de ce travail a porté sur le transport de siRNA dans des cellules tumorales de type glioblastome à partir d'un vecteur non viral, à savoir l'association siRNA/dendrimères de type PAMAM encapsulant des nanoparticules d'or et la cyclodextrine. Ce travail exploratoire permet une meilleure connaissance des propriétés des dendrons phosphorés amphiphiles fluorescents et peut être considéré comme une base de travail pour progresser dans leur utilisation en nanomédecine et plus particulièrement en oncologie.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Caminade, Anne-Marie
Majoral, Jean-Pierre
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241
Mots-clés libres :Dendrimères - Phosphore - Nanomédecine
Sujets :Chimie
Déposé le :03 Nov 2020 10:01