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Gallais, Fanny. Analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ibrutinib dans le contexte d'une étude multidisciplinaire pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Gallais, Fanny (2020). Analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ibrutinib dans le contexte d'une étude multidisciplinaire pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique.

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Résumé en francais

L'ibrutinib, premier inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase, est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). La LLC se caractérise par l'accumulation de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes et le sang. C'est un médicament présentant une pharmacocinétique (PK) très variable et une biodisponibilité très faible. Ses effets sur les lymphocytes sont : la diminution de la prolifération, la stimulation du relargage depuis les ganglions vers la circulation sanguine, l'inhibition du homing, et la stimulation de leur mort. Dans la LLC, différents profils de l'évolution du taux de lymphocytes circulants ont été identifiés, avec l'observation d'une hyperlymphocytose en début de traitement pour certains patients. Les données de l'étude PK-E3i incluant 89 patients traités par ibrutinib pour différentes hémopathies malignes ont été analysées. Un modèle PK de population décrivant l'évolution des concentrations d'ibrutinib et de son principal métabolite a été développé et validé. Ce modèle a permis de quantifier la variabilité inter- et intra-individuelle de la PK de l'ibrutinib et de son métabolite. Il a été montré que les patients ayant arrêté leur traitement par ibrutinib pour cause de toxicité au cours de la première année de suivi avaient une exposition plasmatique significativement plus élevée que les autres. Aucune différence n'a été observée chez les patients ayant arrêté leur traitement pour cause de progression de leur maladie. Ce modèle PK a ensuite été utilisé pour construire un modèle PK-PD décrivant l'évolution du taux de lymphocytes circulants au cours du temps chez des patients atteints de LLC traités par ibrutinib. Ce modèle a permis de quantifier l'impact de la concentration plasmatique d'ibrutinib sur cette évolution. Le modèle final décrit les différents profils de réponse et quantifie les principaux effets de l'ibrutinib que sont la stimulation du relargage des lymphocytes depuis les ganglions vers la circulation et la stimulation de la mort des lymphocytes circulants. Enfin, nous avons également développé un modèle PK de population de l'idelalisib, un autre inhibiteur de kinase indiqué dans le traitement de la LLC. Ce modèle développé sur des données de vie réelle est en accord avec des résultats précédemment publiés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
White-Koning, Mélanie
Allal, Ben
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Leucémie lymphoïde chronique - Pharmacocinétique - Ibrutinib - Idelalisib
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :27 Nov 2020 11:15