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Rispal, Jérémie. Contrôle de l'homéostasie épithéliale intestinale par la dynamique des isoformes du variant d'histone H2A.Z

Rispal, Jérémie (2020). Contrôle de l'homéostasie épithéliale intestinale par la dynamique des isoformes du variant d'histone H2A.Z.

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Résumé en francais

L'épithélium intestinal se renouvelle dans son intégralité tous les 3 à 5 jours. Ce renouvellement est dépendant des cellules souches intestinales présentes dans le compartiment prolifératif appelé "crypte". Ces cellules prolifèrent pour maintenir le "pool" de cellules souches et donnent naissance à des progéniteurs qui se différencient, lors de leur migration le long des villosités, en cellules intestinales spécialisées (entérocytes, cellules à mucus, ...). La balance entre la prolifération et la différenciation doit être maintenue et finement régulée pour assurer l'homéostasie de l'épithélium intestinal. Cet équilibre est contrôlé par des gradients d'activations spécifiques des grandes voies de signalisation (WNT, NOTCH, BMP...) ainsi que des patrons de liaisons spécifiques des facteurs de transcription (CDX2, HNF1...) importants pour le contrôle de l'identité cellulaire. Nous avons démontré que le variant d'histone H2A.Z est essentiel au maintien de cette homéostasie. Ce variant d'histone, contrairement aux histones canoniques, est incorporé indépendamment du cycle cellulaire au sein du nucléosome. Cette incorporation, en modifiant les propriétés physico-chimiques du nucléosome, régule de nombreux processus biologiques comme la transcription ou la réparation de l'ADN. Dans ce contexte nous avons montré qu'une des isoformes de H2A.Z (H2A.Z1) est importante pour la prolifération des cellules épithéliales intestinales in cellulo et in vivo. Parallèlement, H2A.Z1 inhibe la différenciation en réprimant la fixation de CDX2 sur les promoteurs de ses gènes cibles (SI, MUC2...). Enfin nous avons démontré que la dynamique de H2A.Z1 est régulée par la voie de signalisation WNT qui permet l'expression de H2A.Z1 dans les cryptes et son incorporation aux promoteurs des gènes de différenciation pour faciliter la prolifération et inhiber la différenciation. Lors de la différenciation, la perte de l'activité de WNT entraîne la diminution de l'expression et de l'incorporation de H2A.Z1, ce qui permet donc aux cellules d'arrêter de proliférer et d'entamer leur différenciation. Nous avons donc démontré le rôle essentiel de la dynamique de H2A.Z1 dans le contrôle de l'identité des cellules de l'épithélium intestinal. L'isoforme 2 (H2A.Z2) est également importante pour la prolifération des cellules épithéliales intestinales, et semble avoir un effet redondant, au moins partiellement, avec H2A.Z1 puisque la délétion des 2 isoformes chez la souris affecte plus fortement la prolifération et le renouvellement de l'épithélium que les délétions de l'une ou l'autre seules. Leur délétion entraîne également une forte augmentation de la différenciation du lignage sécrétoire (cellules à mucus, de Paneth...), supérieure à la déplétion isolée de chaque isoforme. Ceci suggère donc un rôle redondant des 2 isoformes dans l'inhibition de la différenciation de ce lignage. Cependant, nous avons également observé que les 2 isoformes semblent avoir des rôles opposés sur la différenciation terminale des entérocytes. Nos résultats semblent montrer le rôle essentiel de la dynamique des isoformes du variant d'histone H2A.Z dans le contrôle de l'homéostasie de l'épithélium intestinal et l'établissement des lignages.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Escaffit, Fabrice
Briet, Martine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Chromatine - Épithélium intestinal - Homéostasie - H2A.Z - Devenir cellulaire - Identité cellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Dec 2020 11:21