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Cai, Yiming. Mécanisme moléculaire d'une nouvelle famille de systèmes toxine-antitoxine avec des toxines de type nucléotidyltransférase (NTase) conservées chez Mycobacterium tuberculosis

Cai, Yiming (2020). Mécanisme moléculaire d'une nouvelle famille de systèmes toxine-antitoxine avec des toxines de type nucléotidyltransférase (NTase) conservées chez Mycobacterium tuberculosis.

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Résumé en francais

Les systèmes Toxine-Antitoxine (TA) sont de petits modules génétiques organisés en opéron, et composés d'une toxine et d'une antitoxine antagoniste qui inhibe l'activité de la toxine ou son expression. Les systèmes TA sont des éléments sensibles au stress dont les fonctions cellulaires restent largement inconnues. Notre travail se concentre sur l'identification des cibles cellulaires et la découverte du mécanisme des systèmes TA de type nucléotidyltransférase (NTase) chez l'agent pathogène humain Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les quatre toxines de type NTase de la famille DUF1814 (MenT1-4) codées par M. tuberculosis. Nous avons montré que les toxines MenT1, MenT3 et MenT4 inhibaient la croissance bactérienne, lorsqu'elle ne sont pas antagonisées par leur antitoxine apparentée, c'est-à-dire MenA1, MenA3, et MenA4. Avec nos collaborateurs, nous avons résolu les structures des toxines MenT3 et MenT4 à une résolution de 1,6 Å et 1,2 Å, respectivement, et identifié l'activité biochimique et la cible de MenT3. MenT3 bloque la synthèse protéique in vitro et empêche l'aminoacylation d'ARNt in vivo. MenT3 ajoute des pyrimidines (C ou U) à l'extrémité acceptrice 3'-CCA des ARNt non chargés, et a montré une forte spécificité de substrat in vitro, ciblant préférentiellement l'ARNtSer parmi les 45 ARNt present chez M. tuberculosis. Ainsi, la toxine MenT3 pourrait fonctionner comme une ARNt NTase qui bloque la traduction par un mécanisme non décrit précédemment impliquant l'inactivation des ARNt sérine. En conclusion, nos travaux identifient un mécanisme jusque-là inconnu qui élargit la gamme des activités enzymatiques utilisées par les toxines bactériennes, découvrant une nouvelle façon de bloquer la synthèse des protéines.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Genevaux, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires (LMGM), UMR 5100
Mots-clés libres :Mycobacterium tuberculosis - Systèmes toxine-antitoxine - Nucléotidyltransférase - Mécanisme moléculaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Feb 2021 10:34