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Ramos Delgado, Carmen Fernanda. Exploring PI3K signalling dynamics in pancreatic cancer

Ramos Delgado, Carmen Fernanda (2020). Exploring PI3K signalling dynamics in pancreatic cancer.

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Résumé en francais

Les PI3K sont des enzymes qui phosphorylent le groupe hydroxyl en position 3 des phosphatidylinositols comme le PIP2 ou le PI. Ces lipides sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la prolifération, la motilité, l'autophagie et le trafic cellulaire. Chez les mammifères, il y a 8 isoformes de PI3K et elles sont regroupées en trois classes (I, II et III) en fonction de leur structure et spécificité du substrat. Les PI3K de classe I sont les mieux caractérisées et impliquées dans le cancer. Les rôles oncogéniques des PI3K de classe II et III restent méconnus. La voie PI3K/Akt est fréquemment suractivée dans les cancers et est corrélée à un mauvais pronostic, particulièrement dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). La mutation oncogénique de Kras est détectée dans plus de 90% des cas de PDAC et induit l'activation des voies effectrices, y compris de la voie PI3K. Le PDAC est l'un des cancers les plus mortels, caractérisé par un diagnostic tardif, une progression rapide et des options thérapeutiques limitées. Des études antérieures de l'équipe ont démontré que la PI3Kalpha, une PI3K de classe I, est cruciale dans les étapes précoces du PDAC. Néanmoins, son rôle dans la progression du PDAC reste inconnu. Ma thèse vise à élucider la dynamique de signalisation des PI3K dans le PDAC. J'ai commencé par caractériser le rôle de la PI3Kalpha dans la progression du PDAC et j'ai déterminé sa pertinence en tant que cible thérapeutique. Enfin, je montre des données préliminaires sur le rôle de Vps34, une PI3K de classe III, dans la physiologie des cellules acineuses et son rôle éventuel dans la cancérogenèse pancréatique. L'inactivation pharmacologique et génétique de PI3Kalpha in vitro démontre que cette PI3K contrôle les paramètres cellulaires qui régulent la progression des cellules tumorales pancréatiques, et ce quelles que soient leurs mutations génétiques. Ces résultats ont été validés in vivo dans le modèle murin appelé KPC. Ainsi, des souris KPC avec des taux élevés de cfDNA (cell free DNA, marqueur d'inflammation) et une tumeur détectée par échographie ont été traitées avec l'inhibiteur spécifique de PI3Kalpha, BYL-719. J'ai également comparé l'inhibition pharmacologique de PI3Kalpha avec l'inactivation génétique de PI3Kalpha dans l'épithélium pancréatique de souris KPC (réalisé avec des souris génétiquement modifiées). L'inhibition de la PI3Kalpha in vivo, diminue le volume tumoral, prolonge la survie et retarde la dissémination métastatique. L'effet anti-métastatique des inhibiteurs de PI3Kalpha a été validé par une injection de cellules cancéreuse pancréatiques dans la veine caudale avec ou sans traitement avec du BYL-719. L'inhibition de la PI3Kalpha a également diminué l'infiltration des macrophages protumoraux, suggérant un rôle dans la réponse immunitaire, facteur connu de progression du PDAC. Puis, j'ai commencé à déterminer le rôle de Vps34 dans la physiologie des cellules acineuses, l'une des cellules à l'origine du PDAC. J'ai généré un modèle murin avec une inactivation inductible de Vps34 sur des cellules acineuses. L'inactivation de Vps34 a entraîné un stress des cellules acineuses qui a déclenché une réponse inflammatoire caractérisée par des canaux sévèrement dilatés, une infiltration immunitaire considérable, une fibrose modérée à sévère, rappelant la pancréatite chronique (CP). De manière intéressante ce phénotype est couplé à une stéatose pancréatique. Si la CP est établie depuis longtemps comme facteur de risque de PDAC, le rôle de la stéatose est peu étudié. Enfin, j'ai criblé le phénotype des souris avec des PI3K classe II inactivées, PI3K-C2alpha et PI3K-C2beta, enzymes capables de produire les mêmes lipides que Vps34n, mais dont l'inactivation produit des phénotypes différents. En conclusion, mon travail reflète la complexité de la dynamique de signalisation de PI3K et met en évidence les défis et les opportunités des thérapies anti-cancéreuses ciblant les PI3Ks.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guillermet-Guibert, Julie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Cancer du pancréas - Signalisation - Cancérologie - PI3K - Modèles murins
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :18 Feb 2021 14:02