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Darmusey, Lucie. Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques

Darmusey, Lucie (2020). Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques.

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Résumé en francais

Les sarcomes à génomique complexe et plus particulièrement les léiomyosarcomes (LMS), qui ont une différenciation musculaire lisse, sont des tumeurs rares et agressives dont l'oncogenèse reste aujourd'hui incomprise. Afin de mieux appréhender cette oncogenèse et de mettre en évidence ces drivers, une intégration de plusieurs OMICS et des données cliniques d'une cohorte de 120 LMS a été réalisée. Cela permet de séparer les LMS en deux grands groupes cliniquement différents : hLMS et oLMS. Dans ce dernier groupe ainsi que dans les LMS utérins, un des gènes les plus altérés est ATRX. Par l'étude de l'impact de cette altération dans des modèles murins, je montre qu'elle entraine une croissance plus rapide des tumeurs et un échappement au système immunitaire. A l'opposé des oLMS, les hLMS ont un transcriptome homogène, ils sont aussi plus agressifs, se situent au niveau du tronc et du rétropéritoine, ont des marques d'histones des muscles lisses et des gènes régulés par des facteurs de transcription spécifiques des muscles lisses comme SRF. De plus, les hLMS ont des altérations spécifiques notamment la surexpression de MYOCD, le cofacteur de SRF dans les muscles lisses, et la perte de PTEN, capable de limiter la fixation SRF à ses gènes cibles de la différenciation des muscles lisses. J'ai alors démontré que l'inhibition de l'interaction entre SRF et MYOCD entraine la mort par apoptose des cellules de hLMS plus fortement que celles de oLMS, démontrant ainsi que l'activation de cet axe est indispensable à la survie des hLMS, cela en fait une cible thérapeutique prometteuse. Pour mieux comprendre comment l'activation pathologique de ce complexe dirige l'oncogenèse et comment ces cellules en deviennent dépendantes, j'ai mis au point une analyse par ChIPseq pour étudier, dans le contexte des LMS, les cibles de la fixation du complexe SRF/MYOCD dont l'analyse est en cours. L'ensemble de ces travaux apporte de nouvelles voies thérapeutiques dont l'étude préclinique doit maintenant se poursuivre in-vivo.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Chibon, Frédéric
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Léiomyosarcomes - Oncogenèse - Génomique - Transcriptomique - Analyses fonctionnelles
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :18 Feb 2021 14:47