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Fages, Jérémie. JMJD6 participe au maintien de l'intégrité de l'ADN ribosomique en réponse au dommage à l'ADN

Fages, Jérémie (2020). JMJD6 participe au maintien de l'intégrité de l'ADN ribosomique en réponse au dommage à l'ADN.

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Résumé en francais

L'ADN est continuellement endommagé par des agents exogènes et endogènes générant des dommages à l'ADN. Un défaut dans la prise en charge de ces dommages peut générer des mutations à l'origine de pathologies telle que le cancer. Afin de maintenir l'intégrité du génome, les cellules ont mis en place des mécanismes de réparation qui se déroulent dans un contexte chromatinien. Celui-ci est façonné par de nombreuses modifications post-traductionnelles des histones qui sont régulées en réponse aux dommages à l'ADN pour permettre une réparation efficace. Parmi ces modifications, la méthylation des histones joue un rôle majeur. C'est une modification réversible et dynamique gérée par les histones méthyltransferases et les histones déméthylases. A l'aide d'un crible, nous avons identifié l'histone déméthylase JMJD6 dont la déplétion altère la réponse aux dommages à l'ADN et la survie cellulaire après irradiation. Nous observons que JMJD6 est spécifiquement et rapidement recruté dans le nucléole lorsque les dommages sont produits dans cette structure. De plus, JMJD6 influence la relocalisation de l'ADN ribosomique en réponse aux dommages dans une structure nouvellement formée en périphérie du nucléole, le nucleolar cap, sans affecter l'arrêt de transcription de l'ADNr. La délocalisation dans les nucleolar caps serait impliquée dans la gestion de la réparation des dommages afin d'éviter les réarrangements recombinogènes nuisible pour la cellule. Or, la suppression de l'expression de JMJD6 cause davantage d'instabilité génétique de l'ADNr par perte ou réarrangement des unités de l'ADNr. Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents au rôle de JMJD6 dans la réparation de l'ADNr, nous avons créé des lignées cellulaires génétiquement modifiées exprimant une forme étiquetée de JMJD6. Ces dernières nous ont permis d'identifier par des approches protéomiques les partenaires de JMJD6 en absence et en réponse aux dommages. Parmi ceux-ci, la protéine nucléolaire Treacle qui est impliquée dans le recrutement de NBS1, un acteur bien connu de la réponse aux dommages à l'ADN, dans le nucléole en réponse aux dommages. L'ensemble de mes travaux montre un découplage entre l'arrêt de transcription de l'ADNr et la formation du nucleolar cap suggérant l'existence d'évènements les liant auxquels JMJD6 pourrait être impliqué et ainsi favoriser le maintien de la région de l'ADNr.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Canitrot, Yvan
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Dommage à l'ADN - Réparation de l'ADN - ADN ribosomique - JMJD6 - Nucléole
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :26 Feb 2021 16:35