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Corral, Dan. Régulation métabolique de la plasticité des ILC2 au cours de l'infection par Mycobacterium tuberculosis

Corral, Dan (2020). Régulation métabolique de la plasticité des ILC2 au cours de l'infection par Mycobacterium tuberculosis.

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Résumé en francais

Les muqueuses hébergent des cellules immunitaires résidentes qui jouent un double rôle : elles contribuent au maintien de l'intégrité tissulaire et à la protection du tissu lors d'infection par des pathogènes. Parmi celles-ci, les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont des actrices clés de l'homéostasie tissulaire et de la réponse immunitaire. Les dernières années ont révélé l'existence de différents types d'ILC, classées selon leur similarité avec les lymphocytes T au niveau de l'expression de facteurs de transcription et de leurs fonctions effectrices. Ainsi, on retrouve les ILC1, les ILC2 et les ILC3 qui forment les "contreparties" innées des cellules T CD4+ de type Th1, Th2 et Th17 respectivement, ainsi que les NK, contrepartie des lymphocytes cytotoxiques CD8+. De façon similaire aux sous-types de Th, les différents types d'ILC ont été associés à divers pathologies. Au sein du tissu pulmonaire, les ILC2 constituent le sous-type quantitativement majoritaire d'ILC chez les rongeurs et leur rôle a notamment été caractérisé dans des pathologies de type 2 (asthme, allergies, infections parasitaires). Le poumon représente le site d'entrée pour de nombreux agents infectieux, mais le rôle des ILC2 lors des infections pulmonaires d'origine bactérienne reste peu exploré. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle des ILC, et particulièrement des ILC2, dans le modèle murin d'infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent étiologique de la tuberculose (TB). L'infection par Mtb induit principalement une réponse immunitaire de type 1, l'IFNƴ produit permettant l'activation des fonctions microbicides des macrophages infectés. Néanmoins, ce mécanisme dominant de l'immunité antituberculeuse peine à prédire l'issue de l'infection et la vision actuelle est que d'autres acteurs cellulaires contribuent probablement de façon importante à la protection. Sur la base de leur présence dans le poumon à l'entrée du pathogène et de la diversité de leur potentiel effecteur antimicrobien et protecteur du tissu, nous avons donc émis l'hypothèse que les ILC pouvaient être activées et participer à la réponse immunitaire antituberculeuse. Dans le modèle murin de la tuberculose, nous avons pu montrer que les ILC étaient diversement régulées au cours de l'infection : alors que les ILC1 et les ILC3 se développent et s'activent, les ILC2 se contractent et sont inhibées. De façon intéressante, l'inhibition des ILC2 est associée à un mécanisme de plasticité caractérisé par la perte de marqueurs d'ILC2 tels que GATA3, ST2, Arg1 et IL-5 et l'acquisition de marqueurs caractéristiques des ILC1 comme T-bet, IL-18Ra, CD49a et IFNƴ. Différents stades de la plasticité des ILC2 ont été identifiés sur la base de l'expression de CD49a et d'IL-18Ra conduisant à la formation de cellules ILC1-like, présentant un potentiel protecteur au cours de l'infection. Dans ce modèle infectieux, ainsi que grâce au développement d'un modèle plus facilement manipulable de plasticité basé sur l'administration de cytokines, nous avons mis en évidence que l'IFNƴ, produit notamment par les ILC1 et les cellules NK, ainsi que l'expression du facteur de transcription STAT1 étaient essentiels à la génération des ILC1-like. Dans le but d'identifier les mécanismes moléculaires gouvernant cette plasticité, nous avons émis l'hypothèse que la plasticité des ILC2 vers les ILC1-like était associée à un changement de profil métabolique. Nos résultats ont montré que l'inhibition de la glycolyse in vivo bloquait la plasticité des ILC2, tandis que la supplémentation en glucose l'induisait. Ce mécanisme implique le facteur de transcription HIF1a, bien connu comme un régulateur clé du métabolisme glycolytique. En effet, HIF1a induit la glycolyse dans les ILC2, et ce phénomène est associé à une inhibition des marqueurs caractéristiques des ILC2 (diminution de l'expression de GATA3, ST2 et IL-5) et favorise un profil transcriptionnel de type ILC1. L'ensemble de nos résultats est en faveur d'une versatilité fonctionnelle des ILC2 pulmonaires dépendante de l'environnement inflammatoire et métabolique. Notre étude révèle ainsi un mécanisme métabolique à la base de la plasticité des ILC2, conduisant à la mise en place d'une population d'ILC1-like présentant un potentiel protecteur dans l'infection par Mtb.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Hudrisier, Denis
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Immunité des muqueuses - Tuberculose - Immuno-métabolisme - Plasticité - ILC
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Mar 2021 13:24