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Bernard, Lucie. Utilisation de bactéries du microbiote pulmonaire pour moduler le système immunitaire local à l'état basal et pendant l'infection par Mycobacterium tuberculosis chez la souris

Bernard, Lucie (2020). Utilisation de bactéries du microbiote pulmonaire pour moduler le système immunitaire local à l'état basal et pendant l'infection par Mycobacterium tuberculosis chez la souris.

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Résumé en francais

Les muqueuses du corps humain (notamment l'intestin) sont colonisées dès la naissance par des milliards de microorganismes formant le microbiote (ou flore commensale) et qui vivent en symbiose avec lui. La survie de notre organisme (l'hôte) et de son microbiote dépend de l'état d'activation de notre système immunitaire. Alors qu'une trop faible activation nous rend susceptibles aux infections, une trop forte activation ou inflammation altère nos tissus. Certaines bactéries du microbiote intestinal, interagissent avec les cellules du système immunitaire pour moduler cette balance. Leur administration en tant que probiotique améliore de nombreuses pathologies et est envisagée pour le traitement d'infections respiratoires. L'infection causant le plus de décès dans le monde est la tuberculose, une maladie respiratoire causée par Mycobacterium tuberculosis et dans laquelle une hyper-activation du système immunitaire détruit les tissus pulmonaires. Dans ce projet de thèse, j'ai cherché à savoir si des bactéries du microbiote peuvent influencer la réponse du système immunitaire à la tuberculose, évaluant ainsi le potentiel d'une stratégie probiotique pour améliorer les traitements de cette maladie. En particulier, j'ai fait l'hypothèse que des bactéries commensales isolées du microbiote pulmonaire (récemment décrit) pourraient, par un effet local, fortement modifier cette réponse comme c'est le cas dans l'asthme, chez la souris. Dans un premier temps, j'ai montré que certaines bactéries du microbiote pulmonaire, administrées à des souris saines par voie intranasale, ont une forte capacité à moduler les lymphocytes T CD4+ des poumons tels que les Th1 ou Th17, impliqués dans l'immunité pro-inflammatoire, et les T régulateurs (Treg) réduisant l'activation immunitaire. En particulier, elles induisent la prolifération d'un sous type de Treg exprimant RORƴt (facteur de transcription caractéristique des Th17), nommé RORƴt+ Treg, récemment identifié dans l'intestin où l'activation de ces cellules par le microbiote limite les maladies inflammatoires de l'intestin comme la colite. Nous avons montré pour la première fois que ces cellules sont induites dans les poumons de souris traitées avec des bactéries isolées du microbiote pulmonaire appartenant aux genres bactériens Lactobacillus, Staphylococcus et Neisseria et avons caractérisé leur phénotype. Comme dans l'intestin, ces cellules semblent avoir un fort potentiel anti-inflammatoire, soutenu par leur forte expression des molécules inhibitrices CTLA-4, ou PD-1, du marqueur d'activation ICOS et de la cytokine anti-inflammatoire TGF-β associée à une faible sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α. De façon intéressante, j'ai observé que des souches de Lactobacillus pulmonaires induisent les mêmes populations leucocytaires dans le modèle murin de tuberculose que dans des souris naïves, et notamment les RORƴt+ Treg. Tandis qu'aucune des souches testées ne diminuent la charge bactérienne de M. tuberculosis dans les poumons ou la rate des souris infectées, une souche de Lactobacillus murinus (CNCM I-5314) qui augmente fortement les Th17 et les RORƴ+ Treg, réduit l'infiltration leucocytaire pulmonaire, suggérant sa capacité à réduire l'inflammation associée à cette infection. Bien que la détermination du rôle des Th17 et des RORƴt+ Treg dans ce phénotype reste à élucider, nos résultats démontrent d'ores et déjà que l'administration de bactéries commensales pulmonaires peut fortement moduler l'immunité locale même au cours d'infections comme la tuberculose. Une meilleure caractérisation des composants du microbiote pulmonaire et des mécanismes par lesquels ils interagissent avec notre système immunitaire pour maintenir la santé respiratoire devrait donc permettre l'émergence d'une nouvelle génération de probiotiques, d'origine pulmonaire, pour prévenir et améliorer le traitement des maladies respiratoires.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lugo, Geanncarlo
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Tolérance - Mycobacterium tuberculosis - Probiotique - Lymphocytes T régulateurs - Microbiote - Interactions hôte-pathogène
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :26 Mar 2021 14:51