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Muniz Carvalho, Edinilton. Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors: development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities

Muniz Carvalho, Edinilton (2020). Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors: development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities.

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Résumé en francais

Le cancer, les maladies cardiovasculaires et la tuberculose (TB) sont des défis de santé majeurs pour lesquels diverses stratégies médicamenteuses ont été développées, y compris l'utilisation d'agents inorganiques tels que des complexes métalliques et l'oxyde nitrique (NO•) ou le nitroxyle (HNO). L'objectif de la thèse porte sur la conception, la synthèse, les études physico-chimiques et l'évaluation biologique de molécules à base de métaux capables de libérer NO• et/ou HNO avec des effets pharmacologiques. Deux types de plates-formes organiques sont envisagés comme ligands des complexes de fer, conçus comme sources potentielles de NO•/HNO : le ligand spectateur cyclam (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane) et les ligands réactifs du type azine acide hydroxamique (ArC(O)NHOH). Le premier chapitre traite de la réactivité du complexe trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2, qui se décompose en libérant NO• à pH physiologique, le processus est accéléré par irradiation lumineuse à 365 nm. En revanche, des expériences in vitro en présence de glutathion ont révélé que le même complexe produit HNO. Des études d'angiogenèse ont montré que le complexe est capable d'inhiber le "facteur inductible par hypoxie" (HIF-1a) induit par hypoxie ou ajout d'un donneur de NO• (Spermine NONOate) dans les cellules cancéreuses du sein, résultat cohérent avec une libération de HNO. Des tests de vasodilatation, des anneaux aortiques de rat précontractés, ont révélé que le complexe présente une CI50 de relaxation de 910 nM, contre 24 nM pour le médicament de référence nitroprussiate. Les chapitres suivants traitent de la libération de HNO par oxydation d'acides hydroxamiques aromatiques. Le chapitre 2 se concentre sur le mécanisme d'oxydation des acides hydroxamiques isonicotinoïque, nicotinoïque et pyrazinoïque par le ferricyanure de potassium à pH physiologique. Il est montré que l'activation oxydante des acides hydroxamiques par des ions FeIII implique la production de l'intermédiaire N,O-di(di)azinoylhydroxylamine avec libération concomitante de HNO, au lieu de l'espèce hypothétique acyl nitroso. Les acides hydroxamiques ont été évalués pour différentes activités biologiques et utilisés comme témoins pour être comparés aux complexes de fer décrits au chapitre 3. Les complexes de type Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initialement conçus comme modèles de médicaments hybride d'isoniazide (INH, anti-TB, dont le radical isonicotinoyle est le métabolite actif) et du délamanide (anti-TB, dont HNO est le métabolite actif), ont été synthétisés et caractérisés par des techniques spectroscopiques, voltammétrie cyclique, et calculs DFT. En utilisant la spectroscopie RPE et RMN 1H, l'oxydation de ces complexes de FeII avec H2O2 s'est avérée entraîner la libération de HNO et des acides azinoïques correspondants, via un probable transfert d'électrons intramoléculaire. Contrairement à ce qui a été observé pour le complexe Na3[FeII(CN)5(INH)], aucun radical azinoyle n'a été produit à partir des complexes d'acide hydroxamiques. Les acides carboxyliques correspondants ont par contre été observés, en particulier l'acide pyrazinoïque, métabolite actif du pyrazinamide, un autre promédicament anti-TB: ce résultat est a priori pertinent pour le traitement de la TB résistante au pyrazinamide, car l'activation pourrait ainsi se produire sans l'aide de l'enzyme pyrazinamidase de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Les acides hydroxamiques libres ou complexés n'ont montré aucune action antibiotique contre une souche de Mtb non résistante en croissance active. Cependant, les complexes ont montré une forte activité de vasodilatation dose-dépendante et réversible, proche de celle du nitroprussiate (64-250 nM vs 13 nM). Les acides hydroxamiques libres ont été 19 à 76 fois moins actifs que les complexes correspondants. Sur la base d'expériences in vivo, Na4[FeII(CN)5(PyCONHO-)] a aussi montré un profil d'activité cardiovasculaire prometteur pour le développement d'un nouveau médicament antihypertenseur.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bernardes-Génisson, Vania
Gonzaga de França Lopes, Luiz
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241
Mots-clés libres :Acides hydroxamiques - Antiangiogenèse - Complexes de fer - Cyclam - Mécanismes d'activation oxydante - Nitroxyle - Oxyde nitrique - Tuberculose - Vasodilatation
Sujets :Chimie
Déposé le :26 Mar 2021 11:05