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Vinel, Alexia. Rôles respectifs des sous fonctions de ER alpha impliquées dans les effets bénéfiques des œstrogènes sur l'os : du squelette appendiculaire aux maxillaires

Vinel, Alexia (2015). Rôles respectifs des sous fonctions de ER alpha impliquées dans les effets bénéfiques des œstrogènes sur l'os : du squelette appendiculaire aux maxillaires.

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Résumé en francais

L'ostéoporose est un enjeu majeur de santé publique, tant par le nombre de personnes touchées que par le coût financier qu'elle engendre. L'arrêt brutal de la production de 17ß-estradiol (E2) par les ovaires à la ménopause, se traduit en autre par une forte augmentation de l'incidence de l'ostéoporose, une pathologie marquée par la déminéralisation du tissu osseux à l'origine d'une fragilisation du squelette et d'un risque de fracture important. Bien loin d'être inerte, l'os est un tissu dynamique en remaniement constant. Le remodelage osseux permet à l'os de s'adapter aux contraintes mécaniques qu'il subit mais aussi de réparer le tissu lésé par des micro fractures. Cette fonction est essentiellement assurée par deux types cellulaires, les ostéoclastes responsables de la résorption de la matrice osseuse, et les ostéoblastes chargés de la synthèse de nouveau tissu osseux ; la différenciation et l'activité de ces cellules sont largement modulées par le récepteur des œstrogènes ERalpha, qui relaie les effets de l'E2 dans l'os. Comme les autres membres de la famille des récepteurs nucléaires, ERalpha contient deux fonctions d'activation, AF1 située en N-terminal et AF2 en C-terminal, toutes deux impliquées dans les effets transcriptionnels. De plus, une fraction du ERalpha est localisée au niveau de la membrane plasmique suite à la palmitolyation de la cysteine 447 chez l'homme (ou 451 chez la souris), modulant ainsi les effets de l'E2 à travers les effets membranaires ou MISS pour "membrane initiated steroid signals". L'objectif de ce travail de thèse a été dans un premier temps de progresser dans l'étude des fonctions impliquées dans les effets ostéoprotecteurs de l'E2. Ainsi, en combinant des approches d'invalidation géniques des fonctions MISS (ERalpha-C451A) et AF1 (ERalphaAF1°) du ERalpha dans des modèles de souris transgéniques, et des outils pharmacologiques modulant le récepteur, nos résultats ont contribué à mettre en évidence le rôle respectif des sous-fonctions du ERalpha, tant dans les compartiments osseux concernés (i.e. cortical versus trabéculaire), que dans les cibles cellulaires impliquées (ostéoblastes versus ostéoclastes). Dans un deuxième temps, nous avons étendu les travaux réalisés jusqu'alors sur les effets bénéfiques des œstrogènes sur le squelette appendiculaire et les vertèbres aux maxillaires. En effet, du plus en plus d'élément convergent en la faveur d'une association entre l'ostéoporose et une déminéralisation des os maxillaires chez la femme ménopausée. Nous avons ainsi étudié les effets de l'ovariectomie sur des mandibules de souris de façon durée-dépendante, puis les effets de l'E2 sur des souris déficientes pour le récepteur ERalpha (ERalpha-/-). D'après nos résultats, l'os mandibulaire semble se comporter de façon similaire au squelette appendiculaire et on peut donc s'attendre chez la femme à ce que les traitements de l'ostéoporose aient aussi un effet favorable sur les maxillaires.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Arnal, Jean-François
Fontaine, Coralie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Œstrogènes - Récepteur nucléaire - Tissu osseux - Ostéoporose
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Apr 2021 15:19