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Deb, Maharshi Krishna. Generation of antisense RNAs at convergent gene loci in cells undergoing senescence

Deb, Maharshi Krishna (2016). Generation of antisense RNAs at convergent gene loci in cells undergoing senescence.

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Résumé en francais

La sénescence, qui est un mécanisme antitumoral majeur, est définie comme un état d'arrêt irréversible de la prolifération cellulaire en réponse à un stress comme l'activation illégitime d'oncogènes. Les cellules qui entrent en sénescence subissent de profonds changements de leur épigénome. Les ARNs antisens sont suspectés de joue des rôles importants dans le contrôle du destin cellulaire et dans des processus cellulaires variés. Dans la levure, le variant d'histone H2A.Z co-opère avec les machineries du RNAi et de l'hétérochromatine pour réprimer sur les loci de gènes convergents l'apparition d'antisens dus à des défauts de terminaison de transcription de un des deux gènes. Chez les mammifères, l'existence et la régulation de tels transcrits antisens restent inconnues. De façon intéressante, la déplétion du variant d'histones H2A.Z est connue pour induire la sénescence. Nous nous sommes donc demandés si la sénescence est accompagnée de la régulation de tels transcrits antisens sur les gènes convergents, si la régulation par H2A.Z est conservée et si ces transcrits pouvaient avoir un rôle fonctionnel. Dans un modèle de sénescence induite par les oncogènes in vitro, nous avons identifiés par RNA-Seq brin spécifiques plusieurs loci de gènes convergents où des ARN antisens pourraient être générés par des défauts de terminaison de transcription sur le gène convergent. Des analyses en profondeurs sur deux loci ont confirmé que les transcrits antisens sont effectivement générés par un tel mécanisme (appelé "read-through transcriptionnel"). Nous avons appelé ces antisens START RNAs (pour " Senescence Triggered Antisense Read-through Transcripts). Nous avons par la suite montré que ces STARTs répriment l'expression du gène pour lequel ils sont antisens. Finalement, nous avons montré qu'ils sont réprimés par H2A.Z dans les cellules en prolifération. Nous proposons donc un modèle où la progression en sénescence s'accompagne d'une diminution de H2A.Z, ce qui se traduit par l'induction de transcrits antisens régulateurs sur une famille de loci de gènes convergents dus à des défauts de contrôle de la terminaison de la transcription.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Trouche, Didier
Nicolas, Estelle
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Sénescence cellulaire - Transcription des read-through - Gènes convergents - ARNs antisens - Variant d'histone H2A.Z
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Apr 2021 10:29