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Lemaitre, Léa. Caractérisations phénotypiques et fonctionnelles des cellules stromales mésenchymateuses au cours du traitement du myélome multiple

Lemaitre, Léa (2020). Caractérisations phénotypiques et fonctionnelles des cellules stromales mésenchymateuses au cours du traitement du myélome multiple.

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Résumé en francais

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie caractérisée par l'accumulation de plasmocytes (PC) malins dans la moelle osseuse pouvant occasionner entre autres des lésions ostéolytiques. Il s'agit d'une maladie extrêmement hétérogène, tant au niveau de la présentation clinique, de la réponse aux traitements, de la survie globale, que sur le plan biologique. L'hypothèse actuelle est que cette hétérogénéité est non seulement due à l'énorme variabilité moléculaire présente au sein des cellules tumorales mais également au microenvironnement des PC tumoraux. Dans ce microenvironnement nous nous intéressons plus particulièrement aux cellules stromales mésenchymateuses (MSC). Leur interaction avec les PC a des conséquences multiples : promotion de la prolifération, de la survie, de la migration et de la chimiorésistance des PC, stimulation de l'angiogenèse, stimulation de l'ostéoclastogenèse et inhibition de l'ostéoblastogenèse. Mon sujet de thèse porte sur l'analyse phénotypique et fonctionnelle des MSC retrouvées associées aux PC au diagnostic de la maladie et tout au long du traitement. Mon travail de recherche a consisté en la comparaison de différents prélèvements de MSC afin 1) de mettre en évidence le rôle des MSC dans la physiopathologie du myélome aux différents stades de la maladie et 2) d'identifier une cible thérapeutique potentielle au sein du microenvironnement tumoral. Les prélèvements de patients ont tout d'abord été sélectionnés pour constituer trois groupes homogènes composés de 10 prélèvements de moelle osseuse saine (HD BM-MSC), 12 de moelle osseuse de patients nouvellement diagnostiqués (D BM-MSC), 10 de moelle osseuse de patients dit en rémission (CR BM-MSC) et 9 prélèvements de patients en première rechute (ER BM-MSC). Les MSC ont été isolées à partir des moelles de ces différents groupes et une analyse transcriptomique a été réalisée. Nous avons confirmé les résultats antérieurs du laboratoire soit que les MSC de patients MM ont un profil transcriptomique différents des HD BM-MSC. Parmi les 845 gènes différentiellement exprimés entre HD et MM BM-MSC, nous avons identifié des facteurs connus dans la physiopathologie du myélome (IL6, GDF15, SERPINB2, DKK1, Runx2 ...) mais aussi des facteurs non répertoriés à ce jour. La voie Wnt, et certains facteurs de différenciation osseuse semblent être impliqués. De façon intéressante le profil transcriptomique des MSC ne varie pratiquement pas lors des différents stades du MM et plus particulièrement suite au traitement que le patient soit en rémission ou en rechute de sa maladie. Ces données suggèrent que le contact des PC avec les MSC pourrait conduire à une modification pérenne du transcriptome des MSC. Nous avons réalisé une analyse fonctionnelle des différentes MSC afin de corréler la différence transcriptomique observée avec une éventuelle différence de fonction. Les résultats montrent que les MSC issus de patients présentent une perte de capacité de différenciation en ostéoblastes et une différenciation facilitée en adipocytes. Concernant leur capacité immuno-modulatrice, les CR BM-MSC ont une fonction immuno suppressive altérée lorsqu'on les compare à celle des ER BM-MSC. Finalement, nous nous sommes intéressés au gène codant Toll like receptor 4 (TLR4) retrouvé surexprimé chez les MSC de MM par rapport aux HD BM-MSC. TLR4 a été largement décrit pour son rôle dans l'immunité innée. Son rôle dans le cadre du MM reste encore à définir. Notre équipe a montré que l'utilisation d'un inhibiteur de TLR4 (C34) empêche les MM BM-MSC de supporter la croissance de lignées plasmocytaires (MOLP6). J'ai pu démontrer que le traitement, par cet inhibiteur C34, de souris porteuses de MM (modèle murin VkMyC) induit un retard de développement du myélome suggérant une application clinique de nos résultats.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Couderc, Bettina
Corre, Jill
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Cancer - Myélome multiple - Cellules stromales mésenchymateuses - Microenvironnement tumoral - Hématologie - Analyse transcriptomique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Jun 2021 10:58