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Luna Yolba, Raquel. EVT-701 : inhibition du complexe I de la chaine respiratoire comme stratégie thérapeutique en cancer

Luna Yolba, Raquel (2021). EVT-701 : inhibition du complexe I de la chaine respiratoire comme stratégie thérapeutique en cancer.

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Résumé en francais

Cibler le métabolisme énergétique a récemment été identifié comme une approche thérapeutique prometteuse pour lutter contre le cancer. Les cellules cancéreuses ont des caractéristiques métaboliques particulières qui les rendent différentes des cellules "normales". Le métabolisme oxydatif mitochondrial (OxPhos) a été proposé comme une vulnérabilité métabolique et un des mécanismes de résistance thérapeutique impliquée dans la rechute pour plusieurs types de tumeurs. Le fonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale a pour finalité la production de l'ATP mitochondrial, source d'énergie pour les cellules. Elle a également pour but de soutenir la prolifération cellulaire grâce au maintien des niveaux des intermédiaires métaboliques essentiels pour la biosynthèse nucléotidique. Différents types de cancer du sous-type OxPhos montrent une surexpression des gènes du métabolisme mitochondrial. Ces cancers OxPhos sont ainsi plus vulnérables au ciblage thérapeutique de la respiration mitochondriale. De plus, les cellules cancéreuses peuvent augmenter leur métabolisme oxydatif en réponse à la chimiothérapie, comme démontré pour les leucémies aigües myéloïdes (LAM). Ceci ouvre une opportunité unique pour lutter contre la chimiorésistance et les rechutes. Il existe ainsi un besoin évident de développer des agents thérapeutiques sûrs et sélectifs pour cibler la dépendance à l'OxPhos des cellules cancéreuses. Ces travaux doctoraux présentent l'EVT-701, un nouvel inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire (ETC I) et ses effets anti-cancéreux et notamment anti-leucémiques. Ce composé est sélectif, toléré et démontre une activité significative dans plusieurs modèles de tumeurs solides. Nous avons aussi évalué l'effet de l'EVT-701 dans un contexte de chimiorésistance et caractérisé son effet immuno-modulateur dans un modèle murin de LAM. Ainsi, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ETC I dans la régulation de l'expression des immune checkpoints molécules PD-L1 et CD39 dans des cellules de LAM. Enfin, ces travaux confirment le rôle de l'ETC I dans le cancer, renforcent l'intérêt thérapeutique de moduler son activité et montrent son rôle dans l'immuno-modulation, jusqu'alors méconnu pour les LAM.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Sarry, Jean-Emmanuel
Paillasse, Michael
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Métabolisme énergétique - Traitement - Immune-checkpoints
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Sep 2021 13:08