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Darrigues, Julie. Variations du développement thymique des lymphocytes T régulateurs : influence de l'âge et de la génétique

Darrigues, Julie (2018). Variations du développement thymique des lymphocytes T régulateurs : influence de l'âge et de la génétique.

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Résumé en francais

Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) sont des acteurs clés de l'homéostasie du système immunitaire. Grâce à des fonctions immunosuppressives, les Treg contrôlent la survenue et l'amplitude des réponses immunitaires. Ils sont ainsi essentiels à la prévention de pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lymphocytes Taß (Tconv), les Treg se différencient dans le thymus à partir d'un même précurseur hématopoïétique. Bien qu'encore méconnu, le développement des Treg diffère de celui des Tconv par la nature des interactions ou des signaux échangés entre les précurseurs et les cellules stromales thymiques. Dans notre équipe nous nous intéressons à la génération intra-thymique des Treg, et particulièrement aux facteurs pouvant influencer ce processus. Ainsi, au fait de l'involution du thymus avec l'âge et de la réduction de la production de Tconv qui en découle, nous avons monitoré spécifiquement le développement des Treg au cours de la vie. De façon surprenante, nous avons observé une diminution plus importante de la production de Treg, que de Tconv, avec l'âge. Cependant, nous avons constaté que la population de Treg thymique n'était pas seulement constituée de cellules en développement, mais également de cellules plus matures, présentant un phénotype activé et différencié, dont la proportion s'accroit avec l'âge. Nous avons alors démontré qu'il s'agissait de Treg ayant recirculé depuis la périphérie (tissus, organes lymphoïdes) vers leur organe d'origine ; et que ces derniers étaient capables de supprimer spécifiquement le développement de leurs précurseurs en rentrant en compétition pour un facteur de survie essentiel : l'interleukine 2 (IL-2). Ainsi, nos travaux ont révélé l'existence d'une boucle de rétrocontrôle négatif du développement thymique des Treg. Cette découverte nous a alors amené à reconsidérer les données de la littérature qui décrivaient un nombre plus élevé de Treg thymiques chez des souris NOD, enclines aux auto-immunités, par rapport aux souris B6 résistantes. Nous voulions déterminer si la variation du nombre de Treg thymiques d'une souche à l'autre résultait d'une réelle influence génétique sur le développement des Treg, ou bien sur la recirculation de ces derniers. L'analyse comparative de la proportion de Treg recirculants a révélé que celle-ci était toujours plus élevée chez les souris NOD par rapport aux souris B6 dès les premières semaines de vie. Par ailleurs, nous avons démontré que cette forte densité de Treg recirculants chez les souris NOD résultait d'une hyper-activation des Treg dans la périphérie, connue pour favoriser la migration de ces derniers vers le thymus. Enfin, en accord avec le mécanisme de rétrocontrôle précédemment décrit, la plus forte présence de Treg recirculants chez la souris NOD entraine une inhibition plus précoce du développement thymique des Treg. En conclusion, l'ensemble de nos données rapportent l'existence de variations inter-individuelles du développement des lymphocytes T régulateurs dans le thymus. Ces variations conditionnées par l'âge et/ou par la génétique de l'individu sont exercées en partie sur le processus de recirculation des Treg périphériques vers le thymus, ce qui entraine l'inhibition du développement de nouveaux Treg. Les conséquences sur l'organisme de ces variations quantitatives du développement des Treg devront être déterminées, et s'inscriront dans une démarche globale visant à une meilleure prédiction de la susceptibilité des individus vis-à-vis des immuno-pathologies.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Romagnoli, Paola
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Thymus - Lymphocytes T régulateurs - Développement - Recirculation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Oct 2021 14:13