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Santin, Yohan. Rôles du stress oxydant et de ses dérivés dans les mécanismes physiopathologiques de l'insuffisance cardiaque

Santin, Yohan (2019). Rôles du stress oxydant et de ses dérivés dans les mécanismes physiopathologiques de l'insuffisance cardiaque.

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Résumé en francais

L'insuffisance cardiaque (IC) est une cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. Bien que les mécanismes intrinsèques de l'IC soient complexes, il a été démontré que le stress oxydant était un déterminant essentiel dans la progression de la dysfonction ventriculaire au cours de la pathologie. En ce sens, l'équipe s'est intéressée à la monoamine oxydase A (MAO-A), une enzyme située au niveau de la membrane externe mitochondriale, qui constitue la principale voie de dégradation des catécholamines et de la sérotonine. Au cours des dernières années, la MAO-A a été identifiée comme une source importante de stress oxydant dans le cœur. Le but de cette thèse a été de mieux caractériser les mécanismes d'action de la MAO-A, du stress oxydant et de ses effecteurs dans l'altération cardiaque, ce qui pourrait constituer une avancée importante dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'IC.Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à l'infarctus du myocarde (IDM) chronique qui constitue la cause principale d'IC. Nous avons observé que la MAO-A était activée au cours de l'ischémie chronique chez des patients ainsi que chez des souris, et que cette activation participait au remodelage délétère post-IDM. D'un point de vue mécanistique, nous avons montré que l'activation de la MAO-A favorisait l'accumulation mitochondriale de 4-hydroxynonénal (4-HNE), un aldéhyde très réactif, via une peroxydation lipidique intra-mitochondriale. Cette accumulation a conduit à la fixation du 4-HNE sur certaines cibles mitochondriales, favorisant une surcharge calcique dans l'organite, une altération de la chaîne respiratoire et un déficit énergétique, qui participent au remodelage délétère post-IDM. Cette étude a donc permis de mettre en évidence le rôle clé de la dysfonction mitochondriale dans les dommages induits par la MAO-A. Dans une deuxième partie, nous avons cherché à caractériser les conséquences de la suractivation de la MAO-A sur le contrôle qualité mitochondrial à long terme. Les mitochondries dysfonctionnelles sont normalement éliminées par la voie autophagie-lysosome, mais des études ont montré que cette voie était progressivement altérée dans l'IC. Nos travaux ont montré que l'activation chronique de la MAO-A entrainait une altération de l'acidification lysosomale et un défaut de translocation nucléaire du facteur de transcription EB (TFEB), un "master régulateur" de l'autophagie et de la biogenèse des lysosomes. En conséquence, nous avons observé un blocage du flux autophagique et une nécrose des cardiomyocytes chez des souris surexprimant la MAO-A dans le coeur. De façon très intéressante, la surexpression de TFEB chez ces souris a permis de réduire l'accumulation d'autophagosomes, la fission mitochondriale, la mort des cardiomyocytes ainsi que la dysfonction cardiaque qui apparaissent spontanément dans ce modèle murin de surexpression. Malgré ces résultats très intéressants, ce projet a révélé un manque drastique d'outils lysosomotropes qui pourraient être utilisés en recherche et/ou comme outils thérapeutiques. Nous avons ainsi établi une collaboration avec l'entreprise toulousaine "Chromalys" dans le but de mettre au point des nanoparticules (NPs) capables de (ré)acidifier des lysosomes présentant une altération de pH. Après avoir mis en évidence un adressage lysosomal de ces NPs, nous avons évalué les conséquences fonctionnelles de ces dernières sur des cellules traitées à la doxorubicine, une anthracycline qui altère le pH lysosomal au niveau cardiaque. Nous avons observé que les NPs amélioraient l'acidification lysosomale, le flux autophagique et la viabilité cellulaire qui sont altérés par la doxorubicine, faisant de ces NPs un outil très intéressant dans l'étude des lysosomes et dans la restauration de leur fonction. Cette thèse s'est ainsi articulée autour de plusieurs axes correspondant à différents aspects de l'IC et a permis d'apporter de nouvelles avancées sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette pathologie complexe. Elle a aussi permis l'identification d'outils thérapeutiques potentiellement intéressants qui pourraient ouvrir de nouvelles pistes dans le traitement de l'IC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Mialet-Perez, Jeanne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Insuffisance cardiaque - Mitochondries - Stress oxydant - MAO-A - Autophagie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 Nov 2021 10:19