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Larroque-Cardoso, Pauline. Rôle et prévention du « stress carbonyle » au cours du vieillissement de la peau

Larroque-Cardoso, Pauline (2014). Rôle et prévention du « stress carbonyle » au cours du vieillissement de la peau.

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Résumé en francais

Le vieillissement est un phénomène naturel, lent et complexe, caractérisé par une perte progressive des fonctions physiologiques et des capacités physiques et mentales des êtres vivants, en particulier chez l'homme. Le vieillissement est au cœur des préoccupations de chaque société, de par ses conséquences biologiques, psychologiques et sociétales. Une meilleure connaissance des processus physiologiques impliqués dans le vieillissement permettrait de mettre en place des approches thérapeutiques permettant de ralentir l'apparition de certains effets du vieillissement. Sur un plan biologique, le stress oxydant joue un rôle important dans les mécanismes impliqués dans le vieillissement tissulaire et cellulaire. Parmi les conséquences du stress oxydant, la peroxydation des acides gras polyinsaturés génère des produits d'oxydation lipidique, de type aldéhyde, qui s'accumulent dans les tissus âgés et photoexposés. Ces aldéhydes forment des adduits sur les protéines tissulaires, ce qui entraine une perte progressive de leur propriétés (stress carbonyle). L'implication du stress carbonyle dans le mécanisme du vieillissement tissulaire n'est pas clarifiée, mais pourrait participer aux processus de dégénérescence. Notre travail de thèse a été axé sur l'implication du stress carbonyle dans le mécanisme du vieillissement physiologique et du photovieillissement de la peau. Dans la première partie de ce travail nous montrons que l'exposition chronique de souris hairless à des UVA (modèle animal de vieillissement cutané accéléré), s'accompagne d'une accumulation de matériel élastotique (élastine anormale), en partie modifié par les aldéhydes (4-hydroxynonénal ou 4-HNE, acroléine). Le taux de ces aldéhydes, normalement très peu présents dans la peau non exposée, est fortement augmenté après exposition aux UVA. L'application chronique d'un piégeur de carbonyle, la L-carnosine, utilisée à 1% dans du propylène-glycol, permet de réverser l'accumulation des aldéhydes et de restaurer un matériel élastique normal dans les peaux. Nous avons mis en évidence que l'élastine soluble ou insoluble modifiée in vitro par l'acroléine n'est progressivement plus dégradée par l'élastase, ce qui peut contribuer à l'accumulation de matériel élastotique dans le derme. La carnosine permet de réverser in vitro et in vivo la modification de l'élastine par l'acroléine. Ces résultats nous permettent de confirmer le rôle important des produits de peroxydation lipidique dans le photovieillissement. Dans la deuxième partie de ce travail, nous étudions l'impact du stress carbonyle sur la signalisation du TGF-β dans le cadre du vieillissement chronologique. Nous avons montré, que le vieillissement chronologique conduit à une augmentation de 4-HNE, dans la peau et les artères. Cet aldéhyde altère le renouvellement d'élastine induite par le TGF-β, en modifiant et activant la voie EGFR/ERK/TGIF. Enfin des résultats précédemment publiés par le laboratoire ainsi que d'autres expérimentations nous ont permis de montrer que le 4-HNE, inhibe la prolifération des fibroblastes, les cellules responsables de la synthèse de matrice extracellulaire. L'ensemble de nos résultats nous permet de dire que le vieillissement physiologique et le photovieillissement s'accompagnent de la génération de produits de peroxydation lipidique. Ces aldéhydes agissent sur la matrice extracellulaire en inhibant d'une part la prolifération des fibroblastes, en formant des adduits sur l'élastine empêchant ainsi sa dégradation et favorisant son accumulation sous forme fragmentée, et en inhibant son renouvellement par l'activation de la voie EGFR/ERK/TGIF. L'ensemble de ces mécanismes conduit à une perte de fonction progressive de l'élastine participant aux effets classiquement observés au cours du vieillissement.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Nègre-Salvayre, Anne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Vieillissement - Elastine - UV-A - Stress carbonyle - 4-HNE
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Nov 2021 12:33