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Charpentier, Eléna. Médiateurs lipidiques de l'inflammation et populations lymphocytaires au cours des infections à Pneumocystis : études cliniques et modèle murin

Charpentier, Eléna (2020). Médiateurs lipidiques de l'inflammation et populations lymphocytaires au cours des infections à Pneumocystis : études cliniques et modèle murin.

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Résumé en francais

La pneumocystose (PCP) est une pneumonie interstitielle opportuniste due au champignon Pneumocystis jirovecii. Au cours de cette maladie, les lésions pulmonaires sont davantage liées à une réponse inflammatoire excessive de l'hôte, qu'à une action cytopathogène directe du champignon. Les lymphocytes dont les T CD4 sont des cellules clés de la réponse immune contre P. jirovecii. Néanmoins, les connaissances restent limitées sur le rôle spécifique des sous-populations lymphocytaires au cours de la PCP. Par ailleurs, les lipides pro-inflammatoires et pro-résolutifs de l'inflammation (SPM) ont été très peu étudiés dans le cadre de la PCP. Ce travail de thèse avait pour objectif d'étudier les réponses lymphocytaires et les réponses lipidiques pro-inflammatoires et pro-résolutives au cours de la PCP grâce à deux études cliniques et une étude expérimentale sur modèle murin. La première étude clinique, réalisée chez des patients immunodéprimés atteints ou non de PCP, a montré un taux de lymphocytes B (LB) sanguins plus fréquemment abaissé chez les sujets infectés. Chez les patients atteints de PCP, le ratio Th1/Th2 était significativement abaissé (Th1 sanguins diminués et Th2 augmentés) chez les patients décédés. Ceci était associé à une diminution des T CD8 cytotoxiques et des cellules NK chez les patients décédés. La 2ème étude sur modèle murin a mis en évidence une réponse immune différente à P. murina en fonction du statut immunitaire de l'hôte, en particulier la formation de structures iBALT (Induced Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) regroupant des macrophages, des LB et lymphocytes T probablement CD4 Tfh chez les souris immunocompétentes mais absentes chez les souris immunodéprimées. En cas d'immunodépression, les différents profils de T CD4 helper étaient tous augmentés au pic de l'infection. Le dosage des lipides a montré l'implication de la prostaglandine E2 (PGE2) dans la physiopathologie de l'infection à P. murina, notamment pour les souris immunodéprimées qui avaient une concentration plus élevée en PGE2 au pic de l'infection. Ceci était accompagné d'une augmentation globale des SPMs, qui étaient au contraire peu modifiés chez les souris immunocompétentes. Un enrichissement du régime lipidique en oméga 6 améliorait l'évolution de la maladie, en association avec une diminution de la PGE2, une diminution globale des SPMs et une augmentation du ratio Th1/Th2. La PGE2 est connue pour inhiber la réponse Th1 et induire la production de SPMs, eux même inhibiteurs de la réponse Th1. Elle pourrait ainsi représenter un élément important dans la physiopathologie de la PCP. L'étude des lipides chez l'Homme a confirmé l'intérêt de la PGE2 dans la maladie car cet eicosanoïde était plus élevé chez les patients évoluant défavorablement, en lien avec une réponse Th1 diminuée et certains SPM plus élevés. Les patients évoluant défavorablement avaient aussi des acides gras oméga 6 totaux diminués et des acides gras oméga 9 augmentés par rapport aux patients évoluant favorablement. En conclusion, l'ensemble des données obtenues à partir des études cliniques et du modèle murin est en faveur de la coexistence de deux réponses à une infection par Pneumocystis, selon le statut immunitaire de l'hôte. Les réponses Tfh et LB semblent être majoritaires chez un hôte immunocompétent au sein de formations iBALT. A l'inverse, chez les hôtes immunodéprimés, en l'absence de T CD4 et/ou de LB, une réponse Th1/Tc1 pourrait être bénéfique pour l'élimination du champignon. La PGE2 qui oriente l'immunité de l'hôte vers une réponse Th2 et la résolution de l'inflammation pourrait s'opposer à la bonne élimination de Pneumocystis dans un contexte d'immunodépression. Des études complémentaires seront nécessaires afin de comprendre ces mécanismes et l'effet de l'apport nutritionnel en lipides, notamment en oméga 6. L'intérêt de la PGE2, des T CD4 Th1 et des T CD8 cytotoxiques en tant que marqueurs pronostiques de la PCP devra être confirmé à plus large échelle.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Iriart, Xavier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Pneumocystis - Inflammation - Champignon - Pro-résolutif - Lipides - Lymphocytes
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 Nov 2021 15:52