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Payet, Adeline. Fonction d'une sous-unité du complexe médiateur dans la compétition et la prolifération cellulaire chez la drosophile

Payet, Adeline (2021). Fonction d'une sous-unité du complexe médiateur dans la compétition et la prolifération cellulaire chez la drosophile.

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Résumé en francais

Le développement d'un organisme nécessite une régulation fine l'expression des gènes, afin qu'ils ne soient exprimés que dans les bonnes cellules et au bon moment. Une meilleure compréhension de cette régulation est capitale puisque leur dérégulation mène à de nombreuses maladies, notamment aux cancers. La régulation de l'expression des gènes a lieu en grande partie lors de leur transcription en ARN, qui implique de nombreux acteurs, dont le complexe Médiateur (MED). Ce complexe évolutivement conservé de 25 à 30 sous-unités permet de relier les facteurs de transcription spécifiques (FT) liés aux enhancers des gènes à la machinerie de transcription contenant l'ARN polymérase II (PolII). Ces dernières années, plusieurs sous-unités du MED ont été reliées au développement de tumeurs. C'est le cas de Med19 aussi appelée Lung Cancer Metastasis-Related protein 1 (LCMR1) chez l'Homme, qui est systématiquement surexprimée dans une majorité de cancers. La diminution de la croissance tumorale observée en perte de fonction pour Med19 fait de cette protéine une cible thérapeutique potentielle. Cependant, l'absence de mutations perte de fonction connues pour Med19 chez les mammifères, a jusqu'à présent empêché d'accéder à son mode d'action, et de déterminer si sa surexpression est une cause ou une conséquence de l'état tumoral des cellules. Le premier mutant métazoaire de Med19 a été isolé au laboratoire chez la Drosophile, organisme modèle offrant des outils génétiques puissants (Boube et al 2014). Ma thèse a été consacrée à l'étude fonctionnelle et structurale de cette sous-unité MED chez la Drosophile dans les processus de prolifération et de différentiation des tissus. Dans un contexte où il avait été montré que Med19 sert de cofacteur au Facteurs de transcription de la famille HOX, nous avons établi au cours de ma thèse que Med19 collabore également avec Med1 au cours de l'hématopoïèse et de la formation du thorax pour réguler l'activité des facteurs de transcription de la famille GATA (Immarigeon et al. 2019, Immarigeon et al. 2020) Des interactions directes entre Med19 et les facteurs GATA, indiquent un rôle de cofacteur spécifique pour Med19 qui permettrait ainsi le recrutement du MED et de la PolII au niveau de leurs gènes cibles. L'équipe a montré que Med19 est requise ou pas pour la viabilité cellulaire en fonction du contexte tissulaire suggérant un rôle de Med19 dans la compétition cellulaire. Ce processus naturel de communication cellulaire permet l'élimination des cellules malades par les cellules saines environnantes. L'analyse des cellules mutantes pour Med19 m'a permis de confirmer qu'elles sont éliminées par compétition cellulaire. En effet, les cellules Med19-/- meurent par apoptose, expriment le marqueur de compétition cellulaire Azot et sont sauvées lorsque l'on bloque le mécanisme de compétition. Nos données indiquent également que Med19 joue un rôle plus général dans la prolifération, l'apoptose et la régulation du proto-oncogène Myc. Une expérience de RNA-seq en condition de perte de fonction pour Med19 in vivo implique Med19 dans la réparation des dommages à l'ADN, ainsi que dans la réponse au stress oxydatif. Par ailleurs, une analyse structure-fonction de la protéine Med19, m'a permis d'identifier son domaine conservé CORE comme étant celui requis pour les fonctions de Med19 dans la prolifération et la survie cellulaire. Mes travaux combinant des approches expérimentales multidisciplinaires révèlent de nouvelles fonctions de Med19 dans le contrôle de la prolifération, la compétition, la survie des cellules, ainsi que dans la réponse au stress oxydatif et aux dommages à l'ADN. Par ailleurs, le lien que j'ai établi entre Med19 et le processus de compétition cellulaire ouvre de nouvelles pistes dans la compréhension du rôle de Med19 dans le développement des cancers puisqu'il a été proposé que les cellules cancéreuses utilisent la compétition cellulaire de manière précoce pour envahir les tissus sains lors de la formation de tumeur.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Boube, Muriel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Transcription - Complexe médiateur - Compétition cellulaire - Prolifération - Apoptose
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Nov 2021 16:10