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Royo, Jade. Identification des facteurs immunitaires impliqués dans la neuroinflammation et sa résolution, dans un contexte de paludisme cérébral : rôle des réponses monocytaires

Royo, Jade (2021). Identification des facteurs immunitaires impliqués dans la neuroinflammation et sa résolution, dans un contexte de paludisme cérébral : rôle des réponses monocytaires.

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Résumé en francais

En 2020, le paludisme reste un problème majeur de santé publique. Malgré des avancées scientifiques capitales, il est encore responsable de plus de 400 000 décès chaque année, principalement chez les enfants en Afrique Sub-saharienne. Le neuropaludisme est l'une des formes les plus sévères du paludisme. Sa physiopathologie est complexe, impliquant l'adhésion des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum à l'endothélium vasculaire dans le cerveau. Ce mécanisme conduit à une obstruction du flux sanguin, une inflammation locale, une altération de la barrière hémato-encéphalique et à un éventail de réponses cellulaires visant à résoudre le processus de neuroinflammation. Parmi ces cellules, les monocytes/macrophages jouent un rôle clé de par leur capacité à s'adapter à leur microenvironnement en fonction des différents signaux qu'ils perçoivent, modulant ainsi les balances pro/anti-inflammatoire et pro/antioxydante, essentielles à la résolution du neuropaludisme. Les monocytes sont composés de trois sous-populations dont le rôle dans la physiopathologie du neuropaludisme a été peu étudié et reste à éclaircir. Pour compléter ces connaissances, une approche combinant modèle murin et études chez des patients béninois a été menée. Une première étude a été conduite chez des enfants béninois présentant un paludisme simple, une anémie sévère palustre, ou un neuropaludisme dans le but de déterminer si les paramètres monocytaires constituent des facteurs de sévérité et/ou de risque de décès au cours d'un paludisme grave. Les pourcentages et phénotypes des sous-populations monocytaires obtenus chez les trois groupes d'enfants lors de leur admission dans les centres de santé (J0) ont été comparés. Les résultats ont permis de mettre en lumière l'implication des monocytes non classiques dans la protection vis-à-vis des formes sévères de paludisme et de confirmer l'importance du récepteur CD36 des monocytes comme facteur protecteur de sévérité et de survenue de décès. Pour aller plus loin, un travail a ensuite été mené sur un modèle murin de neuropaludisme mis en place pour se rapprocher des conditions réelles, à savoir un traitement tardif, et débouchant sur une résolution de l'infection. Des souris C57BL/6 ont été infectées par P. berghei ANKA (J0) et traitées tardivement à la chloroquine. La cinétique d'évolution des sous-populations monocytaires a été suivie en termes de pourcentage et d'expression protéique et génique, à la fois dans le sang, la rate et le cerveau, jusqu'à la résolution de l'infection (J12). Les résultats suggèrent une implication des monocytes classiques et intermédiaires dans la neuroinflammation, au contraire des monocytes non classiques. A J12 était observé un nouvel afflux de monocytes intermédiaires vers le cerveau, suggérant également un rôle de cette sous-population dans la résolution tardive de la neuroinflammation. Les analyses protéique et génique ont mis en évidence une implication favorable de Nrf2, CD36, HO-1, CMH-II, COX-2 et de la 12/15-LOX dans la résolution de l'infection. Une deuxième étude a ensuite été menée chez des enfants béninois, avec un plus grand nombre de patients et un suivi à J3 et J30. Deux groupes de sujets ont été inclus, présentant un paludisme simple (n = 94) ou un neuropaludisme (n = 65). Dans l'ensemble, les résultats indiquent que les monocytes non classiques et intermédiaires étaient respectivement impliqués dans l'amélioration clinique et la survie des patients. L'expression de CD14, CD16, CD36 et HLA-DR était un facteur protecteur vis-à-vis du neuropaludisme. De manière intéressante, nos résultats montrent également une association entre une réponse pro-oxydante moins active, la sévérité du paludisme, et la survenue de décès. L'ensemble de ces résultats apporte un nouvel éclairage sur l'implication des monocytes/macrophages au cours du neuropaludisme.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Aubouy, Agnès
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV), UMR 152 IRD-UT3
Mots-clés libres :Neuropaludisme - Inflammation - Immunité - Monocytes - Macrophages
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Nov 2021 17:01