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Yang, Cui. Fonctions normales et pathologiques de la protéine de signalisation des lymphocytes T, THEMIS, dans les lymphocytes T CD4+

Yang, Cui (2021). Fonctions normales et pathologiques de la protéine de signalisation des lymphocytes T, THEMIS, dans les lymphocytes T CD4+.

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Résumé en francais

Les lymphocytes T (LT) CD4+ (aussi appelés LT helper ou LTh) jouent un rôle central dans le déclenchement et le contrôle des réponses immunitaires adaptatives. Les LT CD4+ dits naïfs peuvent se différencier en différentes sous-populations de LT effecteurs ayant des fonctions immunitaires spécifiques, qui contribuent à orchestrer la défense de l'hôte contre diverses classes d'agents pathogènes. Ce processus de différentiation dépend de l'intégration de plusieurs signaux déclenchés par le récepteur d'antigène des LT (TCR), qui reconnait des peptides du Soi ou étrangers associés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), et par un ensemble de récepteurs aux cytokines plus ou moins stimulés selon les cytokines présentes dans le milieu extracellulaire. En plus de signaux contrôlant la différentiation des LT effecteurs, des signaux supplémentaires sont importants pour contrôler l'amplitude des réponses effectrices des LT et établir un équilibre optimal entre une bonne efficacité des réponses immunitaires et la prévention de réponses potentiellement pathologiques. THEMIS est une protéine de la lignée des LT qui joue un rôle essentiel lors de leur sélection positive dans le thymus. THEMIS a été identifiée comme une protéine de signalisation du TCR mais sa fonction dans ce contexte est encore controversée. Son rôle dans les LT périphériques, en particulier dans les LT CD4+, reste mal caractérisé. L'objectif de cette étude a été d'étudier le rôle de THEMIS dans les réponses normales et pathologiques des lymphocytes T CD4+. En utilisant un modèle murin sélectivement déficient pour THEMIS après l'étape de sélection positive dans le thymus (souris lateCD2-Cre themisflox/flox; nommées themis-TKO), nous avons observé que le déficit en THEMIS a des conséquences opposées sur les réponses des LT CD4+ lors de la stimulation du TCR in vitro et après immunisation avec des antigènes étrangers et/ou du Soi in vivo. In vitro, le déficit en THEMIS entraîne une augmentation sélective de la production d'IFNƴ dans les LTh1 due à une augmentation spécifique de la phosphorylation des MAP kinases ERK1/2 suite à la stimulation du TCR. En revanche, l'absence de THEMIS n'a pas d'effet sur les signaux pro-Th1 déclenchés par les récepteurs à l'IL-12 et à l'IFNƴ. In vivo, la déficience en THEMIS entraîne une diminution de la production d'IFNƴ par les LT CD4+ spécifiques d'antigènes exogènes associée à des niveaux d'expression plus faible du facteur de transcription pro-Th1 T-bet. En outre, la susceptibilité au développement de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle murin classique de sclérose en plaques, est diminuée chez les souris themis-TKO. Les LT CD4+ déficients en THEMIS sont caractérisés par un potentiel encéphalitogénique atténué, de faibles niveaux d'expression du facteur de transcription T-bet et du récepteur CXCR3 ainsi qu'une moindre capacité à produire de l'IFNLes lymphocytes T (LT) CD4+ (aussi appelés LT helper ou LTh) jouent un rôle central dans le déclenchement et le contrôle des réponses immunitaires adaptatives. Les LT CD4+ dits naïfs peuvent se différencier en différentes sous-populations de LT effecteurs ayant des fonctions immunitaires spécifiques, qui contribuent à orchestrer la défense de l'hôte contre diverses classes d'agents pathogènes. Ce processus de différentiation dépend de l'intégration de plusieurs signaux déclenchés par le récepteur d'antigène des LT (TCR), qui reconnait des peptides du Soi ou étrangers associés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), et par un ensemble de récepteurs aux cytokines plus ou moins stimulés selon les cytokines présentes dans le milieu extracellulaire. En plus de signaux contrôlant la différentiation des LT effecteurs, des signaux supplémentaires sont importants pour contrôler l'amplitude des réponses effectrices des LT et établir un équilibre optimal entre une bonne efficacité des réponses immunitaires et la prévention de réponses potentiellement pathologiques. THEMIS est une protéine de la lignée des LT qui joue un rôle essentiel lors de leur sélection positive dans le thymus. THEMIS a été identifiée comme une protéine de signalisation du TCR mais sa fonction dans ce contexte est encore controversée. Son rôle dans les LT périphériques, en particulier dans les LT CD4+, reste mal caractérisé. L'objectif de cette étude a été d'étudier le rôle de THEMIS dans les réponses normales et pathologiques des lymphocytes T CD4+. En utilisant un modèle murin sélectivement déficient pour THEMIS après l'étape de sélection positive dans le thymus (souris lateCD2-Cre themisflox/flox; nommées themis-TKO), nous avons observé que le déficit en THEMIS a des conséquences opposées sur les réponses des LT CD4+ lors de la stimulation du TCR in vitro et après immunisation avec des antigènes étrangers et/ou du Soi in vivo. In vitro, le déficit en THEMIS entraîne une augmentation sélective de la production d'IFNƴ dans les LTh1 due à une augmentation spécifique de la phosphorylation des MAP kinases ERK1/2 suite à la stimulation du TCR. En revanche, l'absence de THEMIS n'a pas d'effet sur les signaux pro-Th1 déclenchés par les récepteurs à l'IL-12 et à l'IFNƴ. In vivo, la déficience en THEMIS entraîne une diminution de la production d'IFNƴ par les LT CD4+ spécifiques d'antigènes exogènes associée à des niveaux d'expression plus faible du facteur de transcription pro-Th1 T-bet. En outre, la susceptibilité au développement de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle murin classique de sclérose en plaques, est diminuée chez les souris themis-TKO. Les LT CD4+ déficients en THEMIS sont caractérisés par un potentiel encéphalitogénique atténué, de faibles niveaux d'expression du facteur de transcription T-bet et du récepteur CXCR3 ainsi qu'une moindre capacité à produire de l'IFNƴ. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que THEMIS exerce des effets inhibiteurs sur la signalisation du TCR et les réponses des lymphocytes T CD4+ in vitro ; effets contrebalancés in vivo par des signaux indépendants du TCR qui amplifient les réponses Th1 normales et neuro-inflammatoires. En conclusion, ce travail de thèse apporte un nouvel éclairage sur les fonctions de THEMIS sur la signalisation du TCR et identifie des effets potentiellement pathologiques de THEMIS dans les maladies auto-immunes affectant le système nerveux central. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que THEMIS exerce des effets inhibiteurs sur la signalisation du TCR et les réponses des lymphocytes T CD4+ in vitro ; effets contrebalancés in vivo par des signaux indépendants du TCR qui amplifient les réponses Th1 normales et neuro-inflammatoires. En conclusion, ce travail de thèse apporte un nouvel éclairage sur les fonctions de THEMIS sur la signalisation du TCR et identifie des effets potentiellement pathologiques de THEMIS dans les maladies auto-immunes affectant le système nerveux central.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lesourne, Renaud
Daniels-Treffandier, Hélène
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity), UMR 5051
Mots-clés libres :THEMIS - Récepteur d'antigène des lymphocytes T - Lymphocytes T CD4+ - Signalisation du TCR - Encéphalomyélite auto-immune expérimentale
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Dec 2021 11:02