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Farge, Thomas. Atteintes médullaires et extramédullaires des leucémies aigues myéloïdes : rôle de CD36

Farge, Thomas (2021). Atteintes médullaires et extramédullaires des leucémies aigues myéloïdes : rôle de CD36.

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Résumé en francais

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie maligne des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques dont l'incidence annuelle est de 4/100000. Elle est caractérisée par l'accumulation de blastes immatures dans la moelle osseuse et le sang. La chimiothérapie d'induction conduit à une rémission complète des patients dans 90% des cas. Malgré ce taux élevé, le pronostic reste mauvais en raison de résistances à la chimiothérapie, à l'origine de rechutes. Précédemment, nous avons montré dans des modèles précliniques in vivo (modèles de xénogreffes dérivées de lignées ou de cellules de patients) que les cellules de LAM qui résistent à la chimiothérapie ont un métabolisme mitochondrial oxydatif très élevé qui contribue à la chimiorésistance. Des analyses transcriptomiques et par cytométrie en flux avaient mis en évidence que CD36, une protéine membranaire aux fonctions multiples, était enrichie dans cette population chimiorésistante. L'objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle de CD36 dans le développement de la maladie médullaire et extramédullaire et dans la réponse à un traitement chimiothérapeutique. Une des fonctions bien décrite de CD36 est sa capacité à transporter des lipides. Nous avons donc fait l'hypothèse selon laquelle ce transport soutenait l'oxydation des acides gras et le métabolisme mitochondrial, mais nos expériences ont montré que cette fonction était mineure dans les blastes leucémiques. Dans des tumeurs solides, CD36 est nécessaire à la migration et à la dissémination métastatique des cellules. Etant donné qu'une maladie extramédullaire est présente chez environ un quart des patients atteints de LAM, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle CD36 pouvait contribuer à la dissémination des blastes leucémiques, et que la maladie extramédullaire constituait une maladie comparable à un état métastatique plus résistant à la chimiothérapie. Par des techniques d'invalidation par shRNA et grâce à l'utilisation d'anticorps bloquants dans des lignées cellulaires et des cellules primaires de patients, nous avons montré que la protéine CD36 augmente la migration des cellules leucémiques vers différents types de stroma in vitro. In vivo, CD36 augmente la localisation des blastes leucémiques dans différents tissus extramédullaires, en particulier dans les tissus adipeux, le foie et les poumons. Dans trois modèles précliniques différents, nous avons montré que l'inhibition de CD36 augmente la durée de vie des souris lorsque celles-ci sont traitées par chimiothérapie. Chez l'homme, l'expression de la protéine CD36 est positivement corrélée avec la localisation extramédullaire des blastes et avec une survie réduite chez les patients de la cohorte de l'Institut Universitaire du Cancer de Toulouse. Ces travaux nous ont permis de proposer un nouveau rôle pour la protéine CD36 dans la localisation extramédullaire des blastes et dans la progression de la maladie après chimiothérapie. Une grande partie de la recherche se focalise sur les cellules leucémiques présentes dans la moelle osseuse. Considérer la LAM comme une maladie métastatique dans laquelle les niches extramédullaires participent au développement de la maladie et à la résistance aux traitements pourrait apporter une vision plus holistique de la LAM et permettre d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques par l'inhibition de CD36 et le ciblage de la maladie extramédullaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cabon, Florence
Carrière, Audrey
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Maladie extramédullaire - Leucémies aigues myéloïdes - CD36 - Métabolisme - Métastase - Migration - Senescence - Thrombospondine-1 - Cohorte - Chimiorésistance - Mitochondrie - OxPhos - Chimiothérapie - AraC
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Dec 2021 15:09