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Brunet, Manon. Hétérogénéité d'expression et rôles de l'E3 ubiquitine ligase TRIP12 dans la carcinogenèse pancréatique

Brunet, Manon (2021). Hétérogénéité d'expression et rôles de l'E3 ubiquitine ligase TRIP12 dans la carcinogenèse pancréatique.

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Résumé en francais

Le mauvais pronostic du cancer du pancréas (CP) peut s'expliquer par un diagnostic tardif et le manque de traitements efficaces. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l'initiation, la progression et la résistance aux chimiothérapies est indispensable pour améliorer la prise en charge des patients. TRIP12 (Thyroid hormone Receptor Interacting Protein 12) est une E3 ubiquitine ligase de la famille HECT (Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminus). TRIP12 régule le cycle cellulaire et la stabilité chromosomique, elle intervient dans le remodelage de la chromatine, dans la réponse aux dommages à l'ADN et dans l'activation de la voie P53. L'ARNm de TRIP12 est surexprimé dans le CP. De plus, TRIP12 est impliquée dans la dégradation de PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a), facteur de transcription essentiel du développement et de l'homéostasie des cellules acinaires du pancréas, suppresseur de tumeur dont l'expression est perdue au cours de la carcinogénèse pancréatique. Ces données suggèrent un rôle de TRIP12 dans le CP. Mon premier objectif de thèse était de déterminer pourquoi l'expression de TRIP12 augmente dans le CP et quelles en sont les conséquences. J'ai également émis l'hypothèse que TRIP12 joue un rôle dès l'initiation du CP. Mon second objectif de thèse était de déterminer si et comment TRIP12 contribue à la reprogrammation des cellules acinaires en cellules canalaires, première étape de la formation de lésions prénéoplasiques. J'ai découvert que TRIP12 est nécessaire à la croissance des tumeurs pancréatiques et que son expression est variable dans les tumeurs et les lignées cellulaires dérivées de CP. J'ai démontré que l'hétérogénéité d'expression de TRIP12 dans ces lignées cellulaires s'explique 1)- par des niveaux d'ARNm différents liés à l'activité du promoteur du gène Trip12 et 2)- par une régulation différente de la protéine TRIP12 au cours du cycle cellulaire mettant en jeu la déubiquitinase USP7 et un défaut de l'export nucléaire de TRIP12. Les lignées pancréatiques ayant un taux élevé de TRIP12 répondent mieux aux agents anticancéreux mettant en évidence le rôle de TRIP12 dans la chimiosensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques. Par ailleurs, les résultats obtenus à partir d'un nouveau modèle murin montrent que l'invalidation conditionnelle de TRIP12 dans le pancréas au cours de l'embryogenèse n'altère pas le développement et la fonction du pancréas à l'âge adulte. Cependant, TRIP12 est capitale pour l'initiation du CP. En effet, la perte de TRIP12 dans les cellules acinaires empêche la métaplasie acino-canalaire. TRIP12 est aussi importante pour la progression du CP car son absence ralentit le développement des tumeurs engendrées par la mutation du gène Kras et la perte du gène P53. L'ensemble de mes travaux de thèse montre que TRIP12 est un acteur décisif du CP et explique l'hétérogénéité d'expression de TRIP12 observée dans les tumeurs pancréatiques. Ces nouvelles connaissances pourraient offrir de nouvelles options thérapeutiques pour le CP où le besoin est énorme. TRIP12 est une protéine candidate de haute importance qui peut contribuer aux stratégies de thérapie par des médicaments innovants.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Dufresne, Marlène
Torrisani, Jérôme
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :TRIP12 - E3 ubiquitine ligase - Cycle cellulaire - Réparation de l'ADN - Pancréas - Reprogrammation - Transdifférenciation - Lésions prénéoplasiques - Cancer du pancréas - Chimio-sensibilisation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Dec 2021 15:24