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Del Bello, Arnaud. Caractériser l'épuisement lymphocytaire T global ou donneur-spécifique après transplantation rénale : analyse phénotypique et fonctionnelle

Del Bello, Arnaud (2021). Caractériser l'épuisement lymphocytaire T global ou donneur-spécifique après transplantation rénale : analyse phénotypique et fonctionnelle.

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Résumé en francais

L'utilisation d'une immunosuppression (IS) au long cours reste indispensable après transplantation, même si le phénotype des rejets se modifie avec le délai de greffe. Cependant, les complications liées à la sur- IS (néoplasies, infections...), ou sous- IS (rejet aigu ou chronique) réduisent toujours la survie des patients ou des greffons. Améliorer la compréhension des mécanismes lymphocytaires impliqués dans les modifications des réponses allo-spécifiques ou non spécifiques après greffe est importante pour individualiser la prescription des immunosuppresseurs et limiter leurs complications. Une altération des fonctions lymphocytaires T peut survenir au cours des mécanismes allo-immuns, ou sous traitement immunosuppresseur au long cours. L'épuisement lymphocytaire T (ELT) caractérise un état de dysfonction affectant les lymphocytes T mémoires, dans des situations de stimulation chronique avec persistance de l'exposition à un antigène. Cet état est caractérisé par une baisse des capacités prolifératives ou fonctionnelles de ces cellules, et la co-expression de récepteurs inhibiteurs (RIs). Bien que des modèles murins aient récemment souligné le rôle de l'ELT dans le rejet de greffe, cet état dysfonctionnel reste peu étudié. Dans une première étude, nous avons analysé l'expression de 3 RIs classiquement associés à l'ELT (2B4 (CD244), Programmed cell Death protein (PD)-1), et CD160, au cours du traitement par anti-PD1 (nivolumab) de 3 transplantés rénaux présentant une leucoencéphalopathie multifocale progressive. L'analyse des RIs dans les CD4+ et CD8+ a montré des taux élevés d'expression de 2B4, PD-1, et CD160 avant traitement, suggérant un ELT. Après traitement, seule l'expression de PD-1 diminuait, alors que les autres RIs n'étaient pas affectés par l'utilisation du traitement, suggérant la persistance de cet dysfonction lymphocytaire. Par la suite, nous avons cherché par une étude transversale à caractériser l'ELT dans une population de patients exposés à de forts niveaux d'IS, les patients greffés avec anticorps spécifiques du donneur préformés (greffes HLA incompatibles, HLAi). Ces patients recevaient tous une induction par sérum anti-lymphocytaire et rituximab, ainsi qu'un traitement de maintenance par tacrolimus, acide mycophenolique, et corticoides. Afin de comparer l'expression des RIs (PD-1, Tigit, 2B4) et les capacités de production cytokinique (IFNgamma, TNFalpha, IL2) de ces patients, nous avons utilisé un groupe de patients greffés en incompatibilité ABO (greffes ABOi) recevant un traitement d'induction et de maintenance similaire, mais exposé à un antigène dont la réponse est T-indépendante. Nous avons pu observer une augmentation de la co-expression des récepteurs inhibiteurs dans le groupe de patients HLAi en comparaison aux patients ABOi. Particulièrement, Tigit présentait un niveau d'expression dans les CD4 et CD8 du groupe HLAi plus élevé comparativement aux ABOi. De plus, alors que Tigit était négativement corrélé aux capacités fonctionnelles des LT du groupe ABOi, toute corrélation était perdue dans le groupe HLAi. Ces données suggèrent que l'ELT au cours de la reconstitution lymphocytaire serait plus important après greffe HLAi, ce qui est cohérent avec le niveau élevé de complications infectieuses et néoplasiques décrites après ce type de greffe. Dans une deuxième étude transversale portant sur des patients transplantés rénaux, libres de toute complication infectieuse, néoplasique, allo-immune, et sous traitement immunosuppresseur standard, nous avons montré une corrélation positive entre le délai de greffe et l'expression de Tigit dans les CD4 mémoires, alors que la proportion de cellules CD4+ TIGIT-CD226+ diminuait. L'analyse fonctionnelle de ces cellules nous a permis de montrer une dysfonction de l'axe Tigit/CD226 au cours du temps dans les CD4 mémoires. Dans les CD8 mémoires, nous avons pu montrer un profil dysfonctionnel de ces cellules, associé à une augmentation d'expression des cellules CD8+PD-1+Tigit+. La réponse allo-spécifique (approchée par réaction lymphocytaire mixte) était diminuée en comparaison à la réponse non-spécifique, et corrélée au pourcentage de cellules mémoires CD4+Tigit+CD226+Tim3-PD-1-2B4- avant stimulation. Enfin, nous avons étudié les différences immunologiques T et B au cours de formes modérées et graves du COVID-19 chez des patients transplantés d'organe solide, et montré des différences immunologiques majeures au sein des différents compartiments entre les deux groupes. Par ces différents travaux nous avons montré que l'ELT pourrait être impliqué dans la diminution progressive des rejets T-médiés après greffe. La caractérisation d'une signature d'ELT post greffe pour limiter les complications liées à l'IS parait utile pour améliorer les résultats post-transplantation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Treiner, Emmanuel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity), UMR 5051
Mots-clés libres :Allo-immunité - Rejet - Immunosuppression - TIGIT - CD226 - PD-1 - Épuisement lymphocytaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Feb 2022 13:30