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Bullich, Sébastien. Signalisation de l'insuline au sein du système sérotoninergique central : nexus de la comorbidité diabète-dépression

Bullich, Sébastien (2021). Signalisation de l'insuline au sein du système sérotoninergique central : nexus de la comorbidité diabète-dépression.

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Résumé en francais

Les études épidémiologiques estiment que le risque de dépression majeure (DM) est plus élevé chez les patients diabétiques comparé à la population générale. Des études plus spécifiques mettent en lumière des corrélations entre la dégradation de certains paramètres métaboliques et les symptômes anxio-dépressifs chez l'humain. C'est notamment le cas pour l'insulino-résistance périphérique qui est positivement corrélée à la sévérité de la DM. En revanche, les conséquences de l'insulino-résistance centrale sur les troubles dépressifs n'ont jamais été étudiés de manière approfondie non seulement en clinique mais également chez l'animal de laboratoire. Compte tenu de la présence du récepteur à l'insuline dans le cerveau, une des hypothèses serait que cette hormone module directement (ou indirectement) l'activité des systèmes monoaminergiques et notamment celle des neurones sérotoninergiques (5-HT) majoritairement regroupé dans le noyau dorsal du raphé (NDR). En effet, si l'influence de l'insuline sur le système dopaminergique et le comportement alimentaire a déjà été montré, très peu d'études se sont intéressées à son impact sur le système 5-HT pourtant clé dans la physiopathologie de la DM. Au cours de ce travail de thèse nous avons pu montrer que le récepteur à l'insuline est présent sur les neurones 5-HT du NDR. Grâce à des techniques d'électrophysiologie ex- et in-vivo et de microdialyse intracérébrale réalisées sur modèle murin, nous avons caractérisé l'effet excitateur de l'insuline sur l'activité électrique des neurones 5-HT. Ces résultats nous ont amené à tester les effets comportementaux de l'insuline et à montrer les effets anxiolytiques de son injection intra-raphé et intra-nasale chez la souris saine. Dans un second temps, afin de se placer dans un contexte pathologique et de mieux comprendre l'impact de la perturbation de la signalisation de l'insuline sur l'humeur, nous avons étudié l'activité du système 5-HT et les comportements de type anxio-dépressifs dans des modèles murins de diabète de type 1 et 2 (DT1/DT2). Dans ces deux modèles, que ce soit dans un contexte d'insulinopénie (DT1) ou d'insulino-résistance (DT2), les souris présentent un phénotype anxieux et certains traits de la DM associés à un diminution de l'activité du système sérotoninergique du NDR. Enfin, nous avons tenté d'identifier l'implication de l'apeline, une adipokine connue pour ses propriétés insulino-sensibilisatrice sur les anomalies comportementales induites par un DT2. Nos résultats montrent que les souris présentant une invalidation génétique de l'apeline, sont plus susceptibles à développer une insulino-résistance en réponse à un régime alimentaire diabétogène et des troubles comportementaux. De manière intéressante le traitement par la metformine, un antidiabétique aux propriétés insulino-sensibilisatrice, ne permet pas l'amélioration des paramètres métaboliques de ces souris mutantes mais améliore leur état anxieux. Ainsi ce travail de thèse a permis de souligner l'existence d'interactions anatomiques et fonctionnelles entre le système insulinergique et sérotoninergique central ainsi que leur importance dans l'anxiété, un trouble psychiatrique souvent annonciateur d'un épisode dépressif. Par ailleurs, nous avons identifié l'apeline comme un acteur potentiel impliqué dans la comorbidité diabète-dépression laissant entrevoir de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant cette adipokine ou l'insuline directement. En effet, ces travaux appuient également l'hypothèse selon laquelle des stratégies insulino-sensibilisatrices pourraient améliorer les symptômes anxio-dépressifs avec ou sans comorbidité de type syndrome métabolique. Ils ouvrent également la voie au développement de stratégies de potentialisation basées sur l'utilisation de l'insuline ou autres antidiabétiques oraux pour renforcer l'efficacité des antidépresseurs. En revanche, les mécanismes qui sous-tendent ces effets méritent d'être encore mieux caractérisés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guiard, Bruno
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherches sur la Cognition Animale (CRCA), UMR 5169
Mots-clés libres :Insuline - Dépression - Diabète - Sérotonine - Noyau du raphé - Anxiété
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :11 Feb 2022 11:28