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Mouchel, Pierre-Luc. Mécanisme de chimiorésistance dans les leucémies aiguës myéloïdes

Mouchel, Pierre-Luc (2021). Mécanisme de chimiorésistance dans les leucémies aiguës myéloïdes.

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Résumé en francais

L'amélioration du traitement des leucémies aigües myéloïdes (LAM) est un enjeu clinique majeur en raison du mauvais pronostic de cette maladie lié à un taux de rechute élevé. Pour comprendre les mécanismes de chimiorésistances des cellules leucémiques résiduelles, notre équipe a préalablement développé un modèle murin immunodéficient de xénogreffes (souris NOD/LtSz-scid IL2Rƴchainnull ou NSG) à partir d'échantillons de patients recrutés à l'Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole (IUCT-O) et au sein du réseau régional de cancérologie de Midi Pyrénées (Oncomip). Une autre équipe du Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse a récemment mis en évidence l'existence d'un stérol aux propriétés anti-leucémiques, la dendrogenine A (DDA). Issu de la conjugaison du 5,6 époxyde de cholestérol et l'histamine, il s'agit du premier métabolite naturel appartenant à une nouvelle classe de stérols (aminoalkyloxysterols). Il a récemment été découvert que la DDA induit la mort des cellules leucémiques à travers l'induction d'une autophagie de mort médiée par l'activation du récepteur nucléaire LXRß et par l'inhibition de la cholesterol epoxyde hydrolase (ChEH). La DDA, via son action modulatrice du récepteur LXRß, va induire la réexpression de deux facteurs de transcription, NR4A1 et NR4A3, qui ont été décrits comme étant des facteurs suppresseurs de tumeur dans la LAM. La cytarabine (AraC) et les anthracyclines demeurent le traitement de référence des LAM. L'objectif de la première partie de mon projet doctoral a donc été de tester in vitro mais également in vivo dans notre modèle murin l'effet de l'association de la DDA avec les deux classes cytotoxiques clefs du traitement des LAM. Cette première étude a ainsi permis de découvrir que la DDA sensibilise in vitro et in vivo les cellules de LAM à l'AraC par le biais d'un changement du type d'autophagie faisant basculer cette dernière de protectrice avec l'AraC à mortelle via la modulation de LXRß. Concernant les anthracyclines, la DDA va moduler l'efflux de la daunorubicine et potentialiser les dégâts de l'ADN induit par l'idarubicine, bien qu'elle ne possède aucune propriété génotoxique. Parallèlement à cet effet, l'association aboutit à l'inhibition de la voie AKT/mTOR et à l'activation conjointe de la voie JNK, induisant une autophagie non plus protectrice permettant la réparation des dégâts de l'ADN mais une autophagie incontrôlée menant à la mort cellulaire. Nous avons également démontré que cette potentialisation de la cytotoxicité de l'AraC et des anthracyclines ne s'opérait pas dans les cellules mononuclées issu du sang de donneurs sains ni dans les cellules hématopoïétiques murines mais uniquement dans les blastes leucémiques. La deuxième partie de mon travail de thèse a porté sur l'étude des mécanismes de résistance in vitro et in vivo à l'idarubicine (IDA). Nous avons réussi à développer un nouveau modèle de PDX avec une dose cliniquement pertinente d'IDA. Cette deuxième étude a ainsi montré que l'idarubicine induisait une diminution du métabolisme mitochondrial (OxPHOS) via un blocage de l'adapation mitochondriale dû à une inhibition de l'expression de ATF4. Comme nous avons précédemment montré que la résistance à l'AraC était due à une stimulation de l'OxPHOS et de l'oxydation des acides gras (FAO), nous avons pu montrer que la baisse du status OxPHOS et l'inhibition de la FAO induites par l'IDA s'accompagnent d'une sensibilisation à l'AraC. En résumé, mes travaux de doctorat montrent que les deux principaux agents cytotoxiques utilisés dans les LAM induisent des changements métaboliques et mitochondriaux majeurs qui peut en partie expliqué leur synergie.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Recher, Christian
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Chimiorésistance - LAM - Anthracycline - Cytarabine - Dendrogenine A - Métabolisme - OxPHOS
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :03 Mar 2022 15:20