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Espinosa Delgado, Sara. Contribution respective des récepteurs P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l'athérosclérose

Espinosa Delgado, Sara (2017). Contribution respective des récepteurs P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l'athérosclérose.

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Résumé en francais

L'effet athéroprotecteur des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL) est principalement attribué à leur rôle clé dans Transport Retour du Cholestérol (RCT), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques est capté par les particules HDL pour être amené au foie où il sera préférentiellement sécrété dans les voies biliaires, puis excrété dans les fèces. Deux voies indépendantes ont été identifiées comme étant impliquées dans l'endocytose hépatique du HDL. La première est la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans laquelle l'apoA-I (apolipoprotéine majoritaire des HDL) se lie à la F1-ATPase exprimé à la surface des hépatocytes (ecto-F1-ATPase) et stimule l'hydrolyse d'ATP en ADP. L'ADP ainsi généré active le récepteur purinergique P2Y13 pour stimuler l'endocytose de l'holoparticule HDL (protéines + lipides) via un troisième récepteur différent de SR-BI. Les souris invalidées pour P2Y13 présentent une diminution des sécrétions de lipides biliaires accompagnée d'une diminution du RCT des macrophages vers les fèces sous régime normolipidique. Un régime riche en cholestérol (1.25% cholestérol) accentue ce phénotype. La voie SR-BI, quant à elle, est responsable de la captation sélective du cholestérol estérifié des HDL par le foie. Les souris invalidées pour SR-BI spécifiquement au niveau du foie (SR-BI KOfoie) présentent une hypercholestérolémie principalement attribuée à une augmentation du HDL-C et développent des plaques d'athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Dans une étude récente, nous avons montré que l'invalidation de P2Y13 dans le modèle murin proathérogène apoE KO induit une augmentation du développement d'athérosclérose associée à une diminution des sécrétions de lipides biliaires et du RCT des macrophages vers les fèces. De plus, dans ces souris, l'expression hépatique transcriptionnelle et protéique de SR-BI étaient fortement augmentées par rapport aux souris apoE KO, suggérant qu'un possible mécanisme de compensation pourrait exister entre les récepteurs P2Y13 et SR-BI. L'objectif de ma thèse a été d'étudier la contribution respective des récepteur P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l'athérosclérose. Nous avons croisé des souris P2Y13 KO avec des souris SR-BI KOfoie et nous avons obtenu des souris doublement invalidées (P2Y13 x SR-BIfoie dKO). Le phénotype métabolique des souris dKO a été étudié sous régime normolipidique et hypercholestérolémique et le développement d'athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Par rapport aux souris sauvages, les souris dKO sous régime normolipidique, présentent une augmentation du cholestérol plasmatique similaire à celle observée chez les souris SR-BI KOfoie, principalement imputable à une augmentation du HDL-C. Les souris dKO, mais pas les souris SR-BI KO, montrent une diminution des sécrétions de lipides biliaires comparable à celle observée chez les souris P2Y13 KO. Ce phénotype métabolique observé chez les souris dKO est accentué sous régime hypercholestérolémique et est associé à une augmentation des plaques d'athérosclérose par rapport aux souris SR-BI KOfoie. L'ensemble des résultats montrent que la délétion hépatique de SR-BI contribue essentiellement à une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol, et plus particulièrement HDL-C. La délétion de P2Y13, quant à elle, n'induit aucune variation des lipides plasmatiques mais contribue principalement à une diminution des sécrétions de lipides biliaires qui contribue au développement de l'athérosclérose chez les souris invalidées pour SR-BI hépatique. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel le flux de cholestérol transporté par les HDL des tissus périphériques vers le foie et les voies de sécrétions biliaires est plus important dans l'athéro-protection que la concentration plasmatique en HDL-C. L'activation du récepteur P2Y13 constitue une approche thérapeutique intéressante pour cibler les HDL contre le développement de l'athérosclérose.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Martinez, Laurent
Lichtenstein, Laeticia
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :HDL - P2Y13 - SR-BI - Transport retour du cholestérol - Athérosclérose
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :11 Mar 2022 16:14