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Lucas, Alexandre. GADD45 gamma régule la mort des cellules cardiaques et le remodelage post-infarctus du myocarde

Lucas, Alexandre (2016). GADD45 gamma régule la mort des cellules cardiaques et le remodelage post-infarctus du myocarde.

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Résumé en francais

Le remodelage du ventricule gauche cardiaque post-infarctus est multifactoriel et bien connu. Il est caractérisé par un changement électrophysiologique, une fibrose et une mort des cellules cardiaques. La voie des Mitogen-activated protein kinase (MAPK) et plus particulièrement l'activation de la p38 MAPK est connue pour influencer ses processus et mener à l'insuffisance cardiaque (IC). La Growth arrest and DNA-damage-inducible 45 (GADD45) est capable d'interagir et de réguler la p38 MAPK. GADD45 a des effets pléiotropiques mais son rôle dans le cœur est encore peu caractérisé. D'après la littérature, les différentes isoformes de GADD45 sont différentiellement exprimées lors d'une cardiomyopathie. Ici, nous avons tout d'abord identifié l'isoforme de GADD45 impliquée lors de l'infarctus du myocarde (IDM) de souris, GADD45ƴ, puis nous avons étudié son impact dans les phases précoces et tardives du développement d'une IC après un IDM. Pour cela nous avons injecté en intraveineuse un vecteur adeno-associated viral (AAV9) codant GADD45 ƴ sous le contrôle du promoteur à la cardiac Troponin T (cTnT). Cette surexpression, mimant la dérégulation de GADD45 ƴ lors d'un IDM, a entrainé une augmentation de la fibrose, de l'apoptose et une dysfonction cardiaque de ces souris menant à une IC. De plus, un KO de GADD45 ƴ a permis de protéger ces souris de lésions dûes à l'ischémie, notamment par une réduction de l'apoptose des cardiomyocytes. Nous démontrons enfin que les mécanismes permettant cette protection mettent en jeu l'activation de la receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) et de la caspase 8 par GADD45 ƴ sous le contrôle de la p38 MAPK. Notre travaille démontre donc que l'accumulation de GADD45 ƴ lors de l'IDM est un élément important dans le développement de l'IC en induisant une apoptose dépendante de la p38 MAPK. Ce travail permet d'envisager GADD45 ƴ comme une cible thérapeutique potentielle de l'IC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Parini, Angelo
Sicard, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Infarctus du myocarde - GADD45 - Mort cellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :01 Apr 2022 15:53