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Vaubourgeix, Julien. Rôle des acides mycoliques oxygénés dans la physiopathologie de la tuberculose et inhibition de la méthyltransférase Hma impliquée dans leur biosynthèse

Vaubourgeix, Julien (2009). Rôle des acides mycoliques oxygénés dans la physiopathologie de la tuberculose et inhibition de la méthyltransférase Hma impliquée dans leur biosynthèse.

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Résumé en francais

L'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis (M. tb) multirésistantes aux antibiotiques rend nécessaire le développement de nouveaux antituberculeux. Ainsi, les enzymes des systèmes de biosynthèse des acides mycoliques, composants essentiels et spécifiques de l'enveloppe des Corynebacterinae, représentent des candidats de choix. Les acides mycoliques, acides gras à longue chaîne alpha-ramifiés et beta-hydroxylés, diffèrent par la nature de modifications structurales au niveau de leur chaîne principale. Ces fonctions sont introduites par huit méthyltransférases paralogues S-adénosyl-méthionine-dépendantes parmi lesquelles la protéine Hma (Hydroxy Mycolic Acid) impliquée dans la pathogénie et la virulence du bacille. Nous avons suggéré l'implication de cet enzyme dans la persistance de M. tb. En effet, les acides mycoliques oxygénés (produits de la réaction catalysée par Hma) entraînent la différentiation de macrophages en macrophages spumeux (FMs). Les FMs de patients tuberculeux limitent la réplication bactérienne et accumulent des corps lipidiques au sein de leur cytoplasme. Ainsi, ils pourraient constituer un réservoir riche en nutriments pour la persistance de M. tb. Dans ce contexte, nous avons caractérisé une molécule de type 'bisubstrat' qui conduit à une inhibition de Hma et des méthyltransférases paralogues de M. tb in vitro et a un effet bactéricide/bactériostatique spécifique des Corynebacterinae in vivo. La résolution de la structure tridimensionnelle du complexe inhibiteur-enzyme nous a permis de mieux comprendre le mode d'action de cet inhibiteur.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Quemard, Annaïk
Bardou, Fabienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Tuberculose - Enveloppe mycobactérienne - Acides mycoliques - Méthyltransférases - Macrophages spumeux - Persistance - Inhibition/inhibiteurs
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Oct 2009 16:34