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Guillaume, Maeva. Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet hépatique des œstrogènes dans la perspective de prévenir les hépatopathies métaboliques

Guillaume, Maeva (2016). Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet hépatique des œstrogènes dans la perspective de prévenir les hépatopathies métaboliques.

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Résumé en francais

Introduction & objectifs. Le récepteur des œstrogènes alpha (ERalpha) hépatocytaire apparaît comme une cible pertinente pour la prévention des stéatopathies métaboliques. ERalpha régule la transcription génique via ses 2 fonctions de transactivation : ERalpha-AF1 et ERalpha-AF2. Notre objectif était de caractériser l'influence d'une activation sélective d'ERalpha-AF1 hépatocytaire sur les conséquences métaboliques systémiques et hépatiques de l'exposition à un régime hyperlipidique. Matériels & Méthodes. Des souris femelles sauvages (WT), génétiquement invalidées pour ERalpha (ERalpha-/-), ERalpha-AF1 (ERalpha-AF1°), pour l'ERalpha hépatocytaire (LERKO), ou pour GDF15 (GDF15KO) ont été ovariectomisées, puis traitées par l'administration chronique sous-cutanée de tamoxifène (TAM, agoniste ERalpha-AF1 / antagoniste ERalpha-AF2), œstradiol (E2, agoniste total d'ERalpha) ou placebo et simultanément soumises à un régime gras. Résultats. Chez les souris WT, le TAM réduit la prise alimentaire et prévient l'obésité, l'insulino-résistance et la stéatose induites par le régime (p<0.05 vs placebo). Ces effets sont abolis chez les souris ERalpha-/- et ERalpha-AF1° démontrant la spécificité d'activation d'ERalpha-AF1. Chez les souris LERKO, tous les effets du TAM sont abolis, y compris l'effet anorexigène, alors que seul l'effet anti-stéatosique de l'E2 observé chez les WT est aboli, les effets sur l'obésité et l'insulino-résistance de l'E2 étant maintenus. Chez les WT, seul le TAM induit une forte induction de l'expression génique hépatique et de la sécrétion plasmatique de Gdf15, une cytokine anorexigène exerçant une action directe sur les centres de régulation de la satiété. Chez les souris GDF15KO, les effets protecteurs métaboliques et anorexigènes du TAM sont totalement abolis. Conclusion. Au-delà de l'effet anti-stéatosique, l'activation sélective de l'ERalpha hépatocytaire via sa fonction ERalpha-AF1 prévient l'ensemble des conséquences métaboliques induites par un régime gras, en favorisant la sécrétion de Gdf15, une hépatokine anorexigène. Ces résultats renforcent l'intérêt de l'ERalpha hépatique comme cible thérapeutique pour la prévention des pathologies dysmétaboliques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gourdy, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Récepteur des œstrogènes - Foie - Stéatose - Obésité - Insulino-résistance - GDF15
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Apr 2022 13:44