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Leuma Yona , Rodrigue. Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes

Leuma Yona , Rodrigue (2009) Etude des interactions des dérivés de la Thioflavine T avec les agrégats amyloïdes.

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Résumé en francais

Les ligands pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par des techniques d'imageries nucléaires (TEP, TEM....) actuellement en cours d'études peuvent être répartis en trois catégories : les dérivés de la Thioflavine T (ThT), les styrylbenzenes (SB) et les aminonaphtyles. Jusqu'à présent peu d'études fondamentales portant sur l'interaction des petites molécules avec les agrégats amyloïdes ß ont été effectuées. Les variations de structures ne semblent pas être issues d'un design moléculaire rationnel, mais plutôt obtenues de manière presque aléatoire. Durant ce travail de thèse, nous avons synthétisé les composés dérivant de la ThT et effectué une étude rationnelle de leur relation structure-affinité pour les agrégats amyloïdes. Tout d'abord, les dérivés de la ThT ont été obtenus avec de bons rendements par activation au micro-onde ou de manière catalytique en présence de lanthanide. Diverses fonctions ont par la suite pu être introduites soit par alkylation réductrice en présence de dérivés carbonylés ou par des réactions de couplage de Suzuki. Le transfert de ces méthodes sur un automate de synthèse pour une synthèse parallèle a été exploré. Nous avons ensuite préparé et caractérisé les agrégats amyloïdes in vitro. Enfin, nous avons déterminé les constantes d'affinités de ces dérivés pour les agrégats amyloïdes in vitro. Une étude rationnelle nous a permis de proposer certaines hypothèses permettant une amélioration de l'affinité. Ce travail de thèse nous a permis de proposer des méthodes alternatives permettant d'obtenir les ligands de la famille de la ThT, il nous a permis d'obtenir des dérivés pouvant être fonctionnalisés ultérieurement, de proposer des hypothèses sur le design des composés de la famille de la ThT permettant d'avoir une forte affinité pour les agrégats amyloïdes. Cette étude sera poursuivie dans le but de synthétiser des composés ayant une meilleure affinité et une spécificité pour l'utilisation par imagerie TEP

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Faller, Peter
Gras, Emmanuel
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241 ; Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Maladie d'Alzheimer - Réactions de couplages croisés - Dérivés Thioflavine T - Fibres amyloïdes beta - Constantes d'affinités - Techniques physico-chimiques - Etude structure-activité - Tomographie par Emission de positons (TEP)
Sujets :Chimie
Déposé le :18 Dec 2009 16:10