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Lemee, Fanny. Dérégulation de l'expression des ADN polymérases translésionnelles, instabilité génétique et progression des cancers colorectaux et du sein

Lemee, Fanny (2009) Dérégulation de l'expression des ADN polymérases translésionnelles, instabilité génétique et progression des cancers colorectaux et du sein.

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Résumé en francais

L'instabilité génétique est un facteur clé dans le développement de la plupart des cancers solides. En plus des ADN polymérases " réplicatives " impliquées dans la réplication conventionnelle du génome, un nombre croissant d'ADN polymérases alternatives, appelées ADN polymérases " translésionnelles " (TLS), ont été récemment identifiées et jouent un rôle majeur dans la gestion des lésions de l'ADN. Ces enzymes interviennent en effet dans les mécanismes de réplication, de réparation et de recombinaison (les " 3R "), jouant un rôle primordial dans le maintien de la stabilité du génome. Notre hypothèse de travail est qu'un déséquilibre entre l'expression des ADN polymérases réplicatives et TLS peut entrainer un stress réplicatif, générant alors de l'instabilité génétique. Dans ces travaux, nous montrons que Pol-kappa et Pol-eta, ADN polymérases TLS de la famille Y, sont sous-exprimées dans les cancers colorectaux. Dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires responsables de ce défaut d'expression, nous avons cartographié leurs promoteurs et montré qu'ils contenaient des régions répressives et activatrices. Nous avons identifié CREB et Sp1 comme des facteurs activateurs du promoteur de POLK, et observé que la sous-expression de ces facteurs de transcription dans les tumeurs colorectales était corrélée à la sous-expression de Pol-kappa. Ces observations suggèrent que l'inhibition de CREB et Sp1 puisse contribuer à l'expression réduite de Pol-kappa dans les cancers colorectaux. Dans une deuxième partie, nous montrons que Pol-theta est la seule ADN polymérase TLS surexprimée dans les tumeurs du sein et que sa surexpression corrèle avec un mauvais pronostic. D'autre part, dans des cellules MRC5-SV, l'excès de Pol-theta engendre un défaut de progression des fourches de réplication, une induction de cassures double-brin et une activation du point de contrôle de réponse aux dommages d'ADN, résultant en une induction d'anomalies chromosomiques. Nous proposons que Pol-theta en excès engendre un stress réplicatif, générant de l'instabilité génétique, favorisant la survie et la prolifération de cellules tumorales.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cazaux, Christophe
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Cancer - Réplication de l'ADN - Promoteur - Pol kappa - Pol theta
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Mar 2010 13:33