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Mazaheri, Mahta. Molecular basis of anti-hormonal treatment and resistance in breast cancer

Mazaheri, Mahta (2009) Molecular basis of anti-hormonal treatment and resistance in breast cancer.

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Résumé en francais

Le cancer du sein est le plus fréquent cancer chez les femmes dans le monde. Environ 70% des tumeurs mammaires expriment le récepteur des oestrogènes alpha (REa) et sont considérées comme hormono-sensibles. La thérapie hormonale a longtemps été le traitement de choix. Toutefois, les effets agonistes sur le REa et le développement de la résistance des thérapies actuels, tels que le tamoxifène nécessitent le développement de nouveaux traitements qui agissent par des mécanismes distincts. L'objectif de notre étude était de concevoir des outils qui peuvent aider à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation ligand-dépendante ou dans la dégradation du REa. Nous avons choisi quelques anti-oestrogènes avec différentes structures et nous avons comparé leurs effets sur: 1. la dégradation du REa.2. La localisation intra-cellulaire du REa. 3. La régulation de la transcription des gènes cibles du REa 4. La régulation de la transcription dans les mutants de REa. Grace à notre appproche mécanistique, nous avons pu classer ces anti-estrogènes en trois groupes sur la base de leur fonction : SERM, SERD et un nouveau groupe EM. Les SERM (selective estrogen receptor modulator) stabilisent le REa, induisent une re-localisation du REa dans le noyau, augmentent l'activité transcriptionnelle de mutants qui affectent le recrutement de cofacteurs et qui altèrent la liaison avec la chaîne latérale de l'anti-œstrogène et, enfin, manquent de pouvoir d'inhibition de l'expression basale de gènes endogènes. Les SERD (selective estrogen receptor disruptor) induisent une dégradation protéasome dépendante du REa dans le noyau en formation des foyers nucléaires qui colocalisent avec le proteasome, et inhibent l'expression basale du gène endogène du récepteur de la progestérone (PGR). Enfin, EM652 est un composé qui affecte le devenir du RE comme les SERM mais qui a un effet inhibiteur sur l'expression basale du gene endogene PGR. Cette approche peut être utilisée pour cribler de nouveaux anti-oestrogènes

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bystricky, Kerstin
Richard-Foy, Hélène
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Cancer du sein - Anti-estrogènes thérapie - Résistance
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :14 Jun 2010 17:44