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Kiki-Mvouaka, Solange. Rôle de la P-glycoprotéine dans le devenir des lactones macrocycliques antiparasitaires chez l'animal

Kiki-Mvouaka, Solange (2009) Rôle de la P-glycoprotéine dans le devenir des lactones macrocycliques antiparasitaires chez l'animal.

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Résumé en francais

Les lactones macrocycliques antiparasitaires (LMs) largement utilisées en élevage sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), protéine d'efflux de la famille des transporteurs " ATP-binding cassette " (ABC), exprimée notamment au niveau des barrières hémato-encéphalique et intestinale. Le comportement des LMs dans l'organisme est un déterminant majeur de leur efficacité thérapeutique. Nous avons ainsi étudié la pharmacocinétique de la doramectine (DORA) et de la moxidectine (MOX) chez le bovin zébu Gobra et en contexte thérapeutique africain. Puis nous avons déterminé l'implication de la P-gp dans la pharmacocinétique de l'ivermectine (IVM), de l'éprinomectine (EPR) et de la moxidectine chez les souris déficientes en P-gp. Enfin, nous avons évalué l'influence d'un inhibiteur de la P-gp sur la pharmacocinétique de l'IVM chez mouton. Les résultats obtenus chez le zébu Gobra n'ont pas montré de différence marquée de pharmacocinétique pour la DORA et la MOX en comparaison avec les autres espèces bovines. Un rôle majeur de la P-gp a été mis en évidence dans le devenir de l'EPR et de l'IVM chez la souris, alors que le devenir de la MOX est peu affecté par la déficience en P-gp. Ces résultats nous permettent de faire un lien entre l'affinité des LMs pour la P-gp et les différences la pharmacocinétique des LMs. Enfin, la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp (ex : le kétoconazole) conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) de l'ivermectine chez le mouton ce qui est le reflet de l'exposition augmenté de l'animal au médicament. Nos résultats sont novateurs et informent sur différents points. Dans le contexte africain de thérapeutique vétérinaire, ils nous indiquent que les schémas thérapeutiques utilisés chez les bovins en Europe peuvent être utilisés aussi chez les bovins africains. Sur le plan mécanistique, ils nous montrent que le devenir des LMs est conditionné par leur affinité pour la P-gp. Enfin, la P-gp constitue une cible de choix et son inhibition devrait conduire à améliorer l'efficacité des LMs en particulier sur les souches de parasites résistants.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lespine, Anne
Ecole doctorale:Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (SEVAB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacologie Toxicologie (LPT), INRA UR 66
Mots-clés libres :Antiparasitaires - Lactones macrocycliques - P-glycoprotéine - Pharmacocinétiques
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :25 Feb 2010 12:25