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Ramel, Damien. Rôles du Phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P) dans la dynamique menbranaire et du cytosquelette : implication dans le trafic vésiculaire ?

Ramel, Damien (2009) Rôles du Phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P) dans la dynamique menbranaire et du cytosquelette : implication dans le trafic vésiculaire ?

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Résumé en francais

Présents en quantité extrêmement faible dans les membranes, les phosphoinositides (PIs) jouent un rôle essentiel dans le contrôle spatio-temporel de grandes voies de signalisation telles que la prolifération et la survie, la réorganisation du cytosquelette d'actine, la migration ou le trafic vésiculaire. Le phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P) est l'un des derniers membres de cette famille à avoir été caractérisé et ses fonctions, ainsi que son métabolisme, ne sont pas encore totalement décrits. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle de ce second messager lipidique dans le modèle d'infection par la bactérie pathogène Shigella flexneri. Lors de l'infection, la bactérie injecte le facteur de virulence, IpgD, qui possède une puissante activité inositol 4-phosphatase sur le PtdIns(4,5)P2, ce qui a pour effet d'augmenter localement le taux de PtdIns5P et d'activer la voie PI 3-kinase/Akt. Par des approches de siRNA et l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques, nous avons montré que le récepteur à l'EGF était un intermédiaire clé entre le PtdIns5P et Akt. De manière surprenante, l'activation de la voie PI 3-kinase/Akt est maintenue à des temps très longs. Nous montrons que ce phénomène résulte d'une part, de l'inhibition par l'EGFR de la phosphatase PP2A, dont un des rôles est l'inactivation d'Akt, et d'autre part, du blocage de la dégradation de l'EGFR dû à des perturbations du trafic vésiculaire induites par le PtdIns5P. Enfin, en utilisant la combinatoire d'imagerie cellulaire et de biochimie des protéines et des lipides nous montrons que le PtdIns5P régule la dynamique de l'actine par l'intermédiaire de la GTPase Rac1 et de son activateur Tiam1 qui serait activé par liaison de lipide sur son domaine PH C-terminal. Ensemble, ces travaux mettent en évidence le rôle important du PtdIns5P dans les phénomènes fondamentaux impliqués dans diverses pathologies humaines allant de l'infection bactérienne au cancer puisque nous montrons qu'il touche les mécanismes de survie, d'endocytose et de régulation de la polymérisation de l'actine.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Tronchère, Hélène
Gaits-Iacovoni, Frédérique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :PtdIns5P - Phosphoinositides - Akt - EGFR - Rho GTPases - Endocytose - Survie - Migration
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Feb 2010 15:43