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Colombani, Anne-Laure. Dysfonctionnement du glucose sensing cérébral. Altération de la signalisation redox dans l'hypersensibilité hypothalamique au glucose chez le rat Zücker obèse

Colombani, Anne-Laure (2009). Dysfonctionnement du glucose sensing cérébral. Altération de la signalisation redox dans l'hypersensibilité hypothalamique au glucose chez le rat Zücker obèse.

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Résumé en francais

L'homéostasie énergétique se définit comme le maintien de l'équilibre entre les apports et les dépenses d'énergie. La rupture de cet équilibre conduit au développement de désordres métaboliques et notamment de l'obésité, du diabète de type II. La régulation nerveuse de cet équilibre est principalement assurée par l'hypothalamus. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés dont l'activité électrique est modifiée par des signaux nerveux, métaboliques et hormonaux. Nous avons travaillé sur la détection du glucose dans cette structure. Cette détection au niveau hypothalamique est possible grâce au mécanisme de " glucose sensing " qui permet l'élaboration d'une réponse adaptée. Lors de l'utilisation du glucose, il y a formation d'Espèces Actives de l'Oxygène d'origine mitochondriale (mEAOs) par la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM). Le phénomène du " glucose sensing " hypothalamique requiert une signalisation redox mettant en jeu ces mEAOs. Ainsi, lors d'une hyperglycémie, la production hypothalamique de mEAOs est indispensable à l'augmentation de l'activité électrique globale dans l'hypothalamus, et de la sécrétion d'insuline qui suit en périphérie. Au cours de l'obésité accompagnée d'une insulino-résistance, il existe un dysfonctionnement du " glucose sensing " hypothalamique. Dans le modèle de rat Zücker obèse et insulino-résistant, ce dysfonctionnement se traduit par une hypersensibilité au glucose qui se traduit par une altération de la sécrétion d'insuline. Mon projet de thèse a consisté à déterminer dans ce modèle génétique d'obésité si cette hypersensibilité résulte d'un dysfonctionnement de la signalisation mEAOs dépendante. Nos résultats ont mis en évidence des taux de défenses antioxydantes plus faibles chez le rat obèse (augmentation du ratio glutathion oxydé/glutathion total) associé à une diminution de l'activité d'enzymes antioxydantes (SOD et GPx) dans l'hypothalamus. De plus, l'activité aconitase, une enzyme du cycle de Krebs inhibée par les EAOs, est diminuée de 40 %. Cela est associé à une production anormale des mEAOs hypothalamiques en réponse au glucose. En outre, le potentiel oxydatif des cellules hypothalamiques est augmenté. Ces données, associées à des études d'oxygraphie, révèlent des capacités très augmentées de la CRM au niveau hypothalamique. Ces données concourent à penser que le dépassement des defenses antioxydantes associé à un fonctionnement plus rapide de la CRM dans l'hypothalamus permet d'atteindre un seuil de production de mEAOs pour une glycémie moindre. Ces dysfonctionnements de la voie de signalisation dépendante des mEAOs engendrent alors une augmentation de l'activité électrique multicellulaire hypothalamique, qui pourrait expliquer l'augmentation de la sécrétion d'insuline. Pour valider cette hypothèse nous avons perfusé dans le 3ème ventricule des rats obèses insulinorésistants, du glutathion réduit (GSH) pour normaliser le statut redox hypothalamique. La mesure du glutathion dans ce tissu montre alors une restauration de ce statut similaire aux animaux témoins. Dans ces conditions, Les animaux traités au GSH perdent leur hypersensibilité au glucose : la production hypothalamique de mEAOs ainsi que la sécrétion d'insuline en réponse à l'injection de glucose sont restaurées à un niveau similaire à celui des rats témoins. L'identification des cibles moléculaires redox des mEAOs apparaît dès lors comme une des prochaines étapes vers une meilleure compréhension de cette signalisation et de son rôle dans les pathologies métaboliques. Ceci pourrait permettre, à plus long terme, l'élaboration de programmes de prévention et de thérapeutiques efficaces ce qui, au vu du développement toujours croissant des pathologies métaboliques, est une des priorités mondiales en matière de santé publique dans nos pays occidentaux.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Leloup, Corinne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire Métabolisme, Plasticité et Mitochondrie (MPM), UMR 5241
Mots-clés libres :Glucose - Zücker - Hypothalamus - Signalisation redox - Obésité
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :30 Mar 2010 13:33