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Milhas, Delphine. Rôle des caspases et des sphingolipides dans la signalisation cytotoxique du récepteur FAS dans les lymphocytes T

Milhas, Delphine (2007). Rôle des caspases et des sphingolipides dans la signalisation cytotoxique du récepteur FAS dans les lymphocytes T.

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Résumé en francais

Le récepteur Fas (CD95) et son ligand FasL (CD95-L) jouent un rôle clé dans la mort des lymphocytes T. Alors que la caspase-8 a été montrée comme essentielle dans l'apoptose induite par la stimulation de Fas, des travaux récents suggèrent l'existence de voies de signalisation indépendantes de la caspase-8. Le céramide, un sphingolipide bioactif, joue un rôle potentiel dans l'induction de la mort cellulaire. L'objectif de notre travail a été de clarifier le rôle des caspases et du céramide dans la mort de lymphocytes T induite par FasL. Nous montrons que la caspase-10 est capable de se substituer à la caspase-8 dans la signalisation apoptotique de Fas, en clivant Bid (Bcl-2 interacting domain) et en activant la cascade des caspases dans des cellules Jurkat. De plus, les caspases-8 et -10 jouent un rôle dans l'induction d'une mort nécrotique, indépendamment de leur activité catalytique. Une inhibition de l'activité de la sphingomyéline synthase (SMS), une enzyme qui convertit le céramide en sphingomyéline, est détectée en réponse à FasL. L'inhibition préalable de la SMS, par approche pharmacologique ou épigénétique (siRNA), favorise l'augmentation du taux intracellulaire de céramide et la mort induite par FasL. L'incubation de cellules Jurkat en présence d'analogues exogènes de céramide s'accompagne d'une toxicité, suggérant un rôle du céramide dans la signalisation cytotoxique de Fas. Nos résultats mettent en évidence le rôle essentiel des caspases-8 et -10 dans la mort apoptotique et nécrotique des lymphocytes T induite par FasL. Interférer avec l'activité de la SMS pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour sensibiliser les lymphocytes T à FasL.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Segui, Bruno
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :apoptose - Fas - caspases - lymphocytes - T - céramide
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Feb 2008 17:32