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Tellier, Edwige. Le TNF alpha : maturation par ADAM-17 et activation d'une voie de signalisation sphingomyéline-céramide

Tellier, Edwige (2008). Le TNF alpha : maturation par ADAM-17 et activation d'une voie de signalisation sphingomyéline-céramide.

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Résumé en francais

Le TNF alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) est une cytokine pro-inflammatoire existant sous deux formes moléculaires, une forme transmembranaire étant clivée au niveau de la membrane pour générer une forme soluble. Le TNF alpha est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques dont l'athérosclérose. Au sein de la plaque, le TNF alpha soluble semble jouer un rôle majeur : des souris génétiquement modifiées et exprimant exclusivement une forme membranaire non clivable du TNF alpha développent des plaques d'athérosclérose dont l'état inflammatoire est significativement réduit par rapport à celles des souris sauvages (Canault et al., 2004). Le clivage de la forme membranaire du TNFalpha est médié par la métalloprotéase ADAM-17 (A Disintegrine and Metalloproteinase-17). A ce jour, la régulation de l'activité de clivage d'ADAM-17 est peu documentée. Nous avons émis l'hypothèse que la localisation membranaire d'ADAM-17 et de ses substrats participait à cette régulation. Nous montrons que la forme mature d'ADAM-17 est contenue dans des domaines particuliers de la membrane, les radeaux lipidiques (Tellier et al., 2006), et que cette localisation conditionne son activité. Nous avons également montré que des modifications de l'homéostasie du cholestérol des cellules par des HDLs conduisaient à une perturbation du clivage des substrats d'ADAM-17 (Tellier et al., 2007). Le TNF alpha induit de multiples voies de signalisation dans les cellules de la plaque d'athérosclérose, conduisant, entre autres, à la prolifération des CML (cellules musculaires lisses). La littérature montre que le TNF alpha induit l'activation de sphingomyélinases (SMase) neutres et que le rôle mitogène des SMases implique les métalloprotéinases MMP-2 et MT1-MMP (Auge et al., 2004 ; Nègre-Salvayre et al., 2005). Nous avons posé l'hypothèse que le TNF alpha pouvait induire la prolifération cellulaire par une voie impliquant l'activation des métalloprotéases et des sphingomyélinases neutres. Nos résultats montrent que le TNFalpha stimule la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes par activation séquentielle de la pro-protéine convertase furine, des métalloprotéases MT1-MMP et MMP-2, puis de la voie sphingomyéline/céramide (Tellier et al., 2007). En conclusion, nos résultats apportent des données nouvelles sur la régulation de la biodisponibilité du TNF alpha ainsi que sur son effet pro-athérogène via l'activation d'une voie mitogène de stress.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Salvayre, Robert
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :TNF alpha - SMC proliferation - ADAM-17 - Metalloproteinase - Lipid raft - Pro-protein convertase furin - Cholesterol homeostasis
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :15 Apr 2010 11:16