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Davenne, Lise. Implication des métabolites sphingolipidiques dans la prolifération, la survie et la réponse des cellules cancéreuses pancréatiques aux molécules chimiothérapeutiques

Davenne, Lise (2008). Implication des métabolites sphingolipidiques dans la prolifération, la survie et la réponse des cellules cancéreuses pancréatiques aux molécules chimiothérapeutiques.

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Résumé en francais

Le céramide (apoptotique), la sphingosine 1-phosphate (S1P, pro-survie) et leurs enzymes régulatrices les sphingosine kinases (SphK1 et SphK2) sont impliqués dans de nombreux aspects de la cancérogenèse. Nous avons d'abord recherché le rôle du ratio céramide/S1P dans la réponse à la gemcitabine des cellules cancéreuses pancréatiques. La SphK1 est exprimée dans les tissus pancréatiques tumoraux mais pas sains. Il existe une corrélation entre la réponse à la gemcitabine et l'activité de la SphK1 dans les lignées cancéreuses pancréatiques. Un ratio céramide/S1P élevé associé à une faible activité SphK1 corrèle avec une plus grande sensibilité à la gemcitabine de ces cellules. L'augmentation de ce ratio diminue leur survie et sensibilise les cellules à la gemcitabine alors que sa diminution les rend plus résistantes et augmente leur prolifération. Cet effet sensibilisant serait dû à une diminution de l'activité de NF-kappaB. Nous avons ensuite recherché dans des lignées pancréatiques l'expression et le rôle de la SphK2. Seule la lignée pancréatique saine HPDE exprime la SphK2 mais pas les lignées cancéreuses. L'inhibition d'expression de la SphK2 dans cette lignée augmente la prolifération cellulaire. La réexpression de la SphK2 dans une lignée cancéreuse diminue la prolifération et la survie cellulaires et augmente l'activité des caspases effectrices. Ces mêmes cellules xénogreffées chez la souris perdent leur potentiel tumoral. Les sphingolipides jouent donc un rôle essentiel dans la réponse à la gemcitabine des cellules cancéreuses pancréatiques ainsi que dans leur prolifération et leur survie, représentant une cible potentielle pour la thérapie de l'adénocarcinome pancréatique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Susini, Christiane
Bousquet, Corinne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Gemcitabine - Adénocarcinome pancreatique - Sphingolipides - Céramide
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Apr 2010 17:19