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Pradère, Jean-Philippe. Etude de la régulation et du rôle de l'autotaxine et de l'acide lysophosphatidique dans le tissu adipeux et le rein

Pradère, Jean-Philippe (2007). Etude de la régulation et du rôle de l'autotaxine et de l'acide lysophosphatidique dans le tissu adipeux et le rein.

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Résumé en francais

Parallèlement à son activité métabolique, le tissu adipeux (TA) possède également une activité sécrétoire intense. L'Autotaxine (ATX) est une protéine soluble sécrétée par le TA qui possède une activité enzymatique de type lysophospholipase D (lysoPLD) responsable de la synthèse d'acide lysophosphatidique (LPA). Le LPA est un phospholipide générant divers effets biologiques (prolifération, motilité...) via l'activation de cinq récepteurs couplés aux protéines G (LPA1-5). Dans un premier temps, nous avons étudié les mécanismes de maturation et de sécrétion de l'ATX par l'adipocyte 3T3F442A in vitro. Nos résultats montrent que l'ATX est une protéine N-glycosylée et que l'inhibition de la N-glycosylation empêche la sécrétion de l'ATX et inhibe son activité lysoPLD. Nous avons aussi démontré que l'ATX suit une mode de sécrétion classique après clivage protéolytique par des signal peptidases. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les effets biologiques du LPA au sein du TA. Nos résultats montrent que le LPA est un puissant inhibiteur de la différenciation adipocytaire via la diminution d'expression du récépteur nucléaire PPAR(2. Cet effet anti-adipogénique du LPA est confirmé par l'augmentation de la masse adipeuse des animaux invalidés pour le récepteur LPA1. Ainsi, la production locale de LPA pourrait exercer un effet tonique inhibiteur sur le développement du TA. Dans la troisième partie du travail, nous avons étudié, chez la souris, l'implication potentielle du LPA dans la mise en place de la fibrose tubulointerstitielle rénale (FTI) induite par l'obstruction urétérale unilatérale (OUU). La FTI induite par l'OUU entraîne une augmentation de la libération de LPA par le rein et une augmentation de l'expression rénale du récepteur LPA1. Les animaux LPA1 -/-, comme les animaux traités avec l'antagoniste du récepteur LPA1, le Ki16425, sont protégés des lésions induites par l'UUO. Ce travail permet donc de proposer le récepteur LPA1 comme une nouvelle cible pharmacologique d'intérêt dans le traitement de la fibrose rénale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Saulnier-Blache, Jean-Sébastien
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Obésité - Diabètes - Autotaxine - Acide lysophosphatidique (LPA) - Récepteur LPA1 - Néphropathies - Fibrose rénale
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Feb 2008 11:39